Биологический каталог




Биология антибиотиков животного происхождения

Автор В.Н.Кокряков

зненно важных микроэлементов, входящих в состав цитохромов дыхательной цепи, катал аз, пероксидаз и супероксиддисмутаз, сдерживая таким образом рост и размножение бактерий и грибов и снижая их резистентность к токсическому действию химически реактивных производных кислорода. Естественно, что насыщенный железом ЛФ не проявляет в рассматриваемых условиях микробостатической активности.

По мнению американского исследователя Е. Weinberg (Weinberg, 1984), удержание железа лактоферрином и трансферрином во внутренней среде животного организма является одним из ведущих механизмов его зашиты от инфекции и опухолевого роста. В рамках развиваемой им концепции он постулирует, что в природе существует жесткая конкуренция за необходимое для роста и размножения железо между клетками бактерий, низших грибов, простейших и опухолей, с одной стороны, и клетками организма-хозяина — с другой. В связи с этим в клетках, тканях и жидких средах организма-хозяина эволюционно вырабатывается набор молекулярных механизмов удержания (секвестрирования, депонирования) железа, которые обеспечивают его резистентность к инфекции и опухолевой прогрессии. Лактоферрин и трансферрин как раз и являются ведущими молекулярными компонентами рассматриваемой системы врожденного иммунитета (естественной резистентности).

Известно из клинических и экспериментальных наблюдений, что гипоферримия плазмы крови в сочетании с гипертрансферринемией препятствуют развитию инфекции в организме. Введение в организм экзогенного железа усиливает у больных и экспериментальных животных (Bullen et al., 1978) инфекционный процесс. С целью усиления железосвязывающего (iron-withholding) процесса в животном организме автор гипотезы рекомендует умеренное ограничение железа и меди в диете, введение железосвязывающих белков (лактоферрин, трансферрин, ферритин) и других хелаторов, терапию интерлейки-ном 1 (IL-1), которая индуцирует плазменную гипоферримию (Weinberg, 1984). С нашей точки зрения, эта концепция в ее приложении к медицине и ветеринарии может дать плодотворные результаты.

В серии работ (Arnold et al., 1977, 1980, 1981, 1982) наряду с мик-робостатическим было установлено и прямое бактерицидное действие ЛФ в отношении некоторых видов микрофлоры (Streptococcus mutans, S. salivarius, S. mutior, S. pneumonial ATCC 6303, Vibrio chole-rae 5698, Pseudomonas aeruginosa и др.). Это свойство, как и в случае появления его микробостатической активности, присуще только ненасыщенному железом ЛФ (аполактоферрину). Однако механизм подобного действия остается во многом неясным. Можно предположить, что в условиях этих экспериментов бактерицидность аполактоферрина являлась результатом ряда изменений в структуре оболочек бактерий. Например, известна способность ЛФ выщеплять (высвобождать) молекулы липополисахаридов (эндотоксинов) из наружной мембраны грамотрицательных бактерий (Ellison et al., 1988, 1990; Ellison, Giehl, 1991). По мнению авторов, это происходит в результате связывания лактоферрином Mg2+ и Са2+, которые стабилизируют наружную мембрану. Подобным дестабилизирующим образом действует на мембраны известный хелатор ЭДТА. Наряду с этим возможно и прямое электростатическое взаимодействие слабооснбвных молекул ЛФ (pi ~ 8.5) с карбоксильными группами 2-кето-З-дезоксидоктоно-вой кислоты (КДО) сердцевинного полисахарида и фосфатными остатками липида A (Appelmelk et al., 1994), входящими в молекулы липополисахарида. Завершается такое взаимодействие выщеплением последних из наружной мембраны и нарушением ее целостности и барьерной функции. Подобным образом на грамотрицательные бактерии действует пептидный антибиотик микробного происхождения полимиксин В.

Само по себе рассмотренное воздействие ЛФ на структуру наружной мембраны оболочки грамотрицательных бактерий не может привести к цитоцидному эффекту. Есть основания предполагать, что в процессе дезорганизации оболочечной структуры бактерий может иметь место активация микробных энзимов (вскрытие их латентной активности), например фосфолипаз, гликаназ, приводящая к аутопов-реждению клеток, с которыми взаимодействует лактоферрин. Сходный механизм антимикробного действия реализуется частично БПУб из нейтрофильных гранулоцитов человека и кролика (Elsbach, Weiss, 1993). В пользу существования избирательного взаимодействия ЛФ и эндотоксина свидетельствуют результаты эксперимента, в котором парентерально введенный ЛФ коровы защищал мышей, инфицированных летальной дозой Escherichia coli (Zagulski et al., 1989). He исключены и другие варианты трактовки протективного эффекта ге-терологичного ЛФ в организме мышей, например проявление опсони-зирующей активности белка.

Наконец, бактерицидные свойства ЛФ в отношении некоторых видов микроорганизмов могут быть объяснены образованием коротких оснбвных (катионных) пептидов из N-концевых участков белка путем ограниченного протеолиза. Впервые на возможность подобного пути вовлечения ЛФ в формирование неспецифической антимикробной резистентности указали японские исследователи (Saito et al., 1991). В ходе кислотного гидролиза ЛФ крупного рогатого скота ими был выделен пептид, представляющий фрагмент N-концевой части молекулы из ее первых 54 аминокислотных остатков, — 'APRKNVRWCT-ISQPEWFKCRRWQWRMKKLGAPSITCVRRAFALECIRAIAEKKA54, а при обработке пепсином — более короткий участок: 17FKCRRWQ-WRMKKLGAPSITCVRRAF41. Последний получил в литературе название лактоферрицин В (Bellamy et al., 1992). Оба пептида обладают существенно большим микробоцидным действием на грамположительные и грамотрицательные бактерии и грибы, нежели исходная молекула. Установлено наличие дисульфидной связи в лактоферрицине В, а в его функциональном гомологе из ЛФ молока человека — лактоферрицине Н (iGPvRRRSVQWCAVSQPEATKCFQWQRNMRKVRGP-PVSCIKRDSPIQCI47) — два S—S-мостика (Tomita et al., 1994). Интересно, что идентичный лактоферрицину В пептид выделен из содержимого желудка крыс линии Wistar, которых в течение 4 дней поддерживали на специальной диете, содержащей 40 % коровьего лакто-феррина. Это первое свид

страница 27
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74

Скачать книгу "Биология антибиотиков животного происхождения" (3.25Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(30.04.2017)