Биологический каталог




Биология антибиотиков животного происхождения

Автор В.Н.Кокряков

992b). Есть основания предполагать, что дисульфндные связи придают молекулам полипептидов повышенную устойчивость к переваривающему действию многочисленных протеиназ лейкоцитарного и микробного происхождения, обеспечивая их пролонгированное функционирование в качестве антибиотических агентов при фагоцитозе и воспалении (Пигаревский, 1983; Мазинг, 1991; Borenstein et al., 1991b).

Следует подчеркнуть, что фагоциты и гемоциты являются не единственными клетками организма, содержащими дефенсины и структурно-родственные им полипептиды. Выявлены дефенсины в клетках эпителия тонкой кишки мышей (Ouellette et al., 1989а, 1989b; Eisenhauer et al., 1992), кролика (Hu et al., 1993) и человека (Jones, Bevins, 1992; Porter et al., 1997a), в эпителии трахеи и языка коров (Diamond et al., 1991, 1993), в структурах мочеполового и репродуктивного трактов человека (Svinarich et al., 1997).

Присутствие дефенсинов в клетках слизистой тонкого кишечника интересно в связи с представлениями И. И. Мечникова (1892) о морфофизиологическкх предпосылках формирования фагоцитарной функции клеток в эволюции. Он рассматривал фагоцитоз как антимикробную функцию специализированных клеток организма, возникшую и развившуюся на основе пищеварительной активности цитоплазмы. Антимикробная функция фагоцитов (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, эозинофилов и гемоцитов) эволюционно возникла на основе способности простейших (амебы, инфузории) поглощать и инактивировать бактерии, которые являются основным объектом их питания. Поэтому уже на заре развития животных перед ними стояла задача инактивации (киллинга) потенциально патогенных микроорганизмов, являющихся для них источником пластических веществ и энергии. Есть основания допускать, что продукция простейшим Entamoeba histolytica пептидов, структурно гомологичных NK-лизинам лимфоцитов, отражает генеральную линию развития механизмов про-тивоинфекционной резистентности (врожденного иммунитета) у животных (Leippe, 1995). В последние годы дефенсины описаны и у высших растений (Broekaert et al., 1995), причем, несмотря на наличие у них 4 дисульфидных связей, они имеют вторично-третичную структуру, сходную с таковой дефенсинов насекомых. Данные о единстве ряда молекулярных механизмов защиты от инфекции у животных и растений могут служить свидетельством общности их происхождения в эволюции.

Локализация дефенсинов в фагоцитах и клеточно-тканевых структурах организма, «пограничных к инфекции», свидетельствует в пользу их участия в формировании неспецифической антимикробной резистентности в качестве универсальных антибиотиков эндогенного происхождения (Кокряков, 1988; Spitznagel, 1984; Boman, 1991; Lehrer et al., 1991a). Более того, рассматриваемый молекулярньш механизм защиты от микробов является, по-видимому, одним из древнейших в эволюции животных, поскольку полипептиды дефенсиновой природы встречаются уже в гемолимфе имаго медоносной пчелы (Casteels-Josson et al., 1994), личинок мясной мухи (Lambert et al., 1989), жука Zophobas atratus (Bulet et al., 1991) и стрекозы (Bulet et al., 1992).

Другой распространенной в эволюции матрицей антибиотических пептидов являются цекропины, выявленные первоначально в гемолимфе ряда насекомых, а позже в слизистой тонкого кишечника свиньи (Boman, 1994). Гены структурно-родственных им пептидов были клонированы и секвенйрованы из асцидии Styela clava в лаборатории проф. Лерера (Zhao et al., 1997). Эта гомологическая группа пептидов представляет собой линейные, не содержащие цистеина молекулы оснбвной природы.

При всем структурном разнообразии большинства описанных в настоящее время антибиотических пептидов (АЛ) (суперсемейство дефенсинов, цекропины, магейнины, протегрины и др.) все они являются, как правило, одновременно основными (катионными, щелочными) и амфипатическими (характеризующимися пространственным разобщением гидрофильных и гидрофобных боковых групп аминокислотных остатков) молекулами, проявляющими сродство как к липофобным, так и липофильным средам и соединениям. Положительный заряд и амфифильность молекул антибиотических пептидов лежат в основе их функциональных проявлений,' в частности антимикробного действия (Кокряков и др., 1997; Spitznagel, 1984; Lehrer et al., 1993; Boman, 1995; Maloy, Kari, 1995). Благодаря им антибиотические пептиды вступают в электростатическое и гидрофобное взаимодействия с анионными фосфолипидами и липополисахаридами мембран микробных клеток-мишеней, которые приводят сначала к их адсорбции на поверхности мембран, а потом к внедрению в двойной липидный слой, что нарушает организацию и целостность оболо-чечных структур микроорганизмов. Подобное воздействие АП на ци-топлазматическую мембрану имеет следствием необратимые повреждения ее структуры и нарушения ее разнообразных функций, результирующим эффектом которых является гибель клеток-мишеней. Частным случаем цитотоксичности АП является их действие на микроорганизмы (бактерии, низшие грибы, простейшие, оболочеч-ные вирусы). В силу мембранотропного механизма антибиотического действия этих пептидов они способны в определенных условиях проявлять повреждающие (нежелательные) эффекты в отношении клеток животного организма, который их продуцирует. В связи с этим встает вопрос о том, какие клеточно-молекулярные механизмы обеспечивают прицельность именно антимикробного действия АП, сводя к минимуму их возможные аутоповреждающие эффекты в процессах фагоцитоза и воспаления, а также на поверхности барьерных эпителиев макроорганизма. Как теперь установлено, подобная избирательность действия АП определяется рядом структурных и морфологических факторов (Boman, 1994; Hoffman, 1995; Maloy, Kari, 1995). К последним относится, в частности, компартментализация (упаковка, обособление) дефенсинов в лизосомоподобных гранулах лейкоцитов и клеток Панета, где они связаны с кислыми мукополисахаридами, которые обеспечивают нейтрализацию цитотоксических молекул. Другие пептиды (кателицидины) упакованы в гранулах в форме функционально неактивных предшественников (пропептидов),

страница 20
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74

Скачать книгу "Биология антибиотиков животного происхождения" (3.25Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(26.09.2017)