Биологический каталог




Биологическая химия

Автор Д.Г.Кнорре, С.Д.Мызина

ращения - один из первых физиологических вопросов, в котором такое сложное явление, как превращение химической энергии в сокращение мышц, было в значительной мере осмыслено на основе биохимических концепций, таких, как ферментативный катализ и конформационные переходы.

В двух предыдущих главах рассматривались многие системы биохимических процессов, образующие сложную сеть превращений веществ в живых организмах. Несмотря на огромные успехи биохимии в этой области, даже сама'сеть биохимических процессов еще далека от полного ее установления. Тем более это относится к системам регуляторных воздействий на эту сеть и ее отдельные фрагменты. К тому же эта проблема тесно переплетена с изучением пространственной организации биохимических процессов. Вместе взятые, эти два тесно взаимосвязанных вопроса далеко выходят за рамки биохимии и, как уже сказано выше, попадают в сферу клеточной биологии и физиологии. Поэтому настоящая глава не претендует на их систематическое изложение, в ней описаны и проиллюстрированы конкретными примерами лишь установленные на сегодняшний день некоторые общие биохимические принципы, лежащие в основе процессов регуляции, и фрагментарно затронуты отдельные, наиболее простые вопросы пространственной организации биохимических процессов.

10.1. СТЕХИОМЕТРИЧЕСКАЯ И АЛЛОСТЕРИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СИСТЕМ БИОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

Некоторые предпосылки для регуляции заложены в самой структуре сети биохимических превращений. Многие процессы в зависимости от конкретных условий могут реализоваться в любом из двух противоположных направлений в результате существования отдельных равновесных стадий или систем равновесных превращений. Примеры этого уже приводились в предыдущих главах. Например, вследствие равновесия между двумя триозофосфатами, быстрое установление которого катализируется триозофосфат изомеразой, в окислительных условиях, при избытке NAD* и интенсивном окислении 3-фосфоглицеринового альдегида

фермент направляет процесс в сторону превращения дигидроксиацетонфосфата в 3-фосфоглицериновый альдегид. В восстановительных условиях, т.е. при избытке NAD-?, и особенно в присутствии достаточного количества ацилкофермента А с длинными ацильными радикалами, тот же фермент будет способствовать преимущественному превращению альдегида в кетон, который будет восстанавливаться до глицерин-3-фосфата с последующим превращением последнего в фосфатидат -исходное соединение для синтеза фосфолипидов. Такой тип регуляции биохимических превращений, при котором преимущественное направление процесса определяется соотношением концентраций компонентов, можно назвать стехиометри-ческой регуляцией.

В качестве еще одного примера регуляции этого типа можно привести превращения, протекающие при работе мышц. Источником АТФ, необходимой для интенсивной мышечной деятельности, является превращение глюкозы. На первой фазе глюкоза в результате цепи гликолитических превращений образует пируват. Однако дальнейшее окислительное превращение пирувата требует адекватной доставки в мышцы кислорода. Есди создается дефицит последнего, то в мышечной ткани накапливаются пируват и восстановленный никотинамидный кофермент. В результате действия мышечной лактат дегидрогеназы происходит их превращение в NAD+ и лактат, что обеспечивает регенерацию NAD+, необходимого для дальнейшего течения гликолиза, и образование некоторого количества АТФ в результате фосфорилирования АДФ дифосфоглицератом и фосфоенолпирува-том. В мышцах при этом начинает накапливаться молочная кислота. После окончания периода интенсивной мышечной деятельности образование NAD-? существенно замедляется и доставка кислорода в мышцы обеспечивает необходимый масштаб функционирования цепи переноса электронов, основная часть NAD-H переходит в NAD+ и та же лактат дегидрогеназа обеспечивает постепенное превращение накопившегося лактата в пируват, который через стадию окислительного декарбоксилирования поступает на конечное сжигание в цикле трикарбоновых кислот.

Интересный пример регуляции, основанной на соотношении концентраций метаболитов, представляют собой завершающие стадии биосинтеза пуриновых нуклеотидов. В результате формирования пуринового гетероцикла первоначально образуется инозин-5'-фосфат (§ 9.6), который может превращаться двумя путями (см. рис.122) — с образованием аденозин-5'-монофосфата или гуанозин-5'-монофосфата. Как видно из приведенной схемы, на обоих путях необходимо участие в качестве макроэрга нуклеозид-5 '-трифосфата. При этом на пути к образованию АМФ в роли макроэрга выступает ГТФ, а на пути к образованию ГМФ — АТФ. При оптимальном соотношении АТФ и ГТФ будут реализовываться оба процесса. Однако если их соотношение резко отличается от оптимального в пользу ГТФ, то процесс преимущественно пойдет в сторону образования адениловых нуклеотидов. Если же соотношение будет резко преимущественным в пользу АТФ, то в основном будут синтезироваться гуаниловые нуклеотиды. Таким образом, схема в этом узле организована так, что стимулируется преимущественное превращение инозин-5 '-монофосфата в тот из двух пуриновых нуклеотидов, который оказывается в недостатке.

Как уже отмечалось в § 6.3, важным путем воздействия на активность ферментов является аллостперическая регуляция. Значение такой регуляции было проде-

особое положение в цепи превращений, происходящих в ходе гликолиза, поскольку катализирует практически необратимую стадию в этой цепи. Поэтому выключение работы этого фермента при благополучном с точки зрения биоэнергетики состоянии клетки особенно существенно для рационального использования ресурсов гексоз. В связи с этим фосфофруктокиназа имеет два центра связывания АТФ — один для АТФ как субстрата, другой — для АТФ как аллостерического ингибитора. Это означает, что скорость образования фруктозо-1,6-дифосфата как функция концентрации АТФ проходит через максимум. Аллостерическим ингибитором фермента является цитрат, достаточно высокая концентрация которого свидетельствует об эффективной работе цикла трикарбоновых кислот, возможной лишь при обеспеченности систем NAD+, т. е. при интенсивной работе цепи переноса электронов и, следовательно, при высоком уровне окислительного фосфорилирования. Наоборот, АМФ и АДФ, высокий уровень которых является сигналом о дефиците энергии, являются аллостерическими активаторами фермента.

Процессом, противоположным синтезу фруктозо-1,6-дифосфата, является его гидролиз, катализируемый фруктозодифосфатазой. Этот процесс является одной из стадий глюконеогенеза, который запирает процесс в целом, выводя дифосфат из равновесия с триозофосфатами и отрезая тем самым гексозофосфатам путь назад, в сторону окислительной деструкции. Для этого фермента АМФ является аллостерическим ингибитором, сигнализируя об энергетическом дефиците, в условиях которого запасание гексоз и полисахаридов нецелесообразно.

Наличие у двух рассмотренных работающих в противоположных направлениях ферментов общего аллостерического эффектора, играющего в одном случае роль активатора, а в другом - ингибитора, имеет глубокий смысл. Этим исключается одновременная интенсивная работа обоих ферментов, которая, как следует из стехиометрических уравнений катализируемых ими реакций, свелась бы к непроизводительному гидролизу АТФ.

Еще один довольно детально изученный пример аллостерической регуляции — фермент аспартат карбамоилтрансфераза, катализирующий первую стадию биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов (см.§ 9.6). Этот фермент состоит из двенадцати субъединиц - шести идентичных каталитических и шести идентичных регу-ляторных.

Процесс ингибируется цитидин-5 '-трифосфатом, который является конечным продуктом цепи превращений. Наличие достаточного количества ЦТФ свидетельствует об обеспеченности биосинтеза РНК и других требующих участия ЦТФ процессов и делает нецелесообразным дальнейшую наработку исходного соединения.

Аллостерическая регуляция может использоваться не только для включения и выключения работы ферментов, но и для изменения их специфичности. Это видно на примере фермента рибонуклеозиддифосфат редуктазы, катализирующей превращение всех четырех рибонуклеозиддифосфатов в соответствующие дезоксирибонуклеотиды, которые после дополнительного фосфорилирования поступают в синтез ДНК. Фермент имеет несколько регуляторных центров. Один из них, специфичный к адениловым нуклеотидам, регулирует общую скорость каталитических превращений. В этом центре АТФ работает как аллостерический активатор, а дАТФ — как аллостерический ингибитор. Но, кроме того, у фермента имеются iieHTDbi. уппавляюшие его гпепиажчностью по отношению к разным

нуклеотидам. При этом связывание АТФ направляет работу фермента в сторону преимущественного восстановления пиримидиновых нуклеотидов, связывание дТТФ — в сторону преимущественного восстановления ГДФ, связывание дГТФ — в сторону преимущественного восстановления АДФ. Таким способом регулируется оптимальное соотношение между дезоксинуклеозидтрифосфатами, используемыми при репликации и репарации.

10.2. ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ КАК ПУТЬ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ БЕЛКОВ

Описанные в § 10.1 пути регуляции ключевых ферментов систем биохимических процессов являются самыми быстродействующими. Изменение концентрации аллостерического эффектора ведет к изменению количества фермента, находящегося в комплексе с эффектором, за малые доли секунды, поскольку время установления равновесия для комплексов фермент—эффектор весьма мало.

Наряду с этим в живой природе широко используется другой, не столь оперативный способ регуляции активности ферментов, основанный на ковалентном присоединении к определенным точкам фермента специфичных групп, изменяющих его каталитическую активность. Ковалентная модификация используется и для регуляции активности белков, выполняющих функции, отличные от каталитических.

Среди различных путей модификации ферментов в живых организмах, имеющих регуляторное значение, наиболее широко известно и наиболее обстоятельно изучено фосфорилирование гидроксигрупп ферментов, в первую очередь гидрок-сигрупп остатков серина и треонина. Фо

страница 100
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109

Скачать книгу "Биологическая химия" (8.81Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(24.08.2017)