Биологический каталог




Основы биохимии

Автор Ю.Б.Филиппович

механизмов регуляции обмена веществ и многих физиологических функций организма на клеточном уровне. В переносе ионов ведущая роль принадлежит циклическим пептидам и депсипеп-тидам, низкомолекулярных веществ—специальным ферментам (транслока-зам) (см. рис. 43), высокомолекулярных соединений, в частности белков,—сигнальным пептидам и их взаимодействию с белково-липидной частью мембран. Недавно обнаружена и изучена особая категория белков, названных поринами: они образуют в мембранах поры и активно переносят по ним различные соединения (см. рис. 101 и 102).

479

Изучению процесса транспорта веществ уделяется все большее внимание в мембра-нологии. В конечном итоге поступление метаболитов внутрь субклеточных частиц и компартментов клетки, равно как и вынос их оттуда самым непосредственным образом, сказывается на скорости биохимических превращений. Конечно, проблема пространственного разобщения обменных реакций в клетке не сводится только к созданию градиентов концентрации метаболитов. Сейчас привлечено внимание к существованию связанных с субклеточными частицами ферментов, причем в этом случае их активность значительно возрастает («адсорбционный механизм» регуляции ферментов, сопровождаемый эстафетной передачей промежуточных продуктов каталитического

Рис. 141. Белково-нуклеиновые вза- процесса).

имодействия при созревании и перено- Роль макромолекулярных взаимодейст-се мРНК вий в регуляции обмена веществ на клеточ-

ном уровне особенно отчетливо выявилась при изучении белково-нуклеиновых взаимодействий. Оказалось, что про-мРНК, синтезируемые в ядре, сначала соединяются с ядерными белками (инфор-матинами), причем уже здесь идет отбор про-мРНК: лишь часть из них превращается в рибонуклеопротеины (ЗОБ-частицы и их ансамбли), а остальные, несущественные в данный момент для метаболических потребностей клетки, разрушаются. В составе ЗОБ-частиц про-мРНК созревают и транспонируются через ядерную оболочку, теряя при этом белковую часть. Однако в момент выхода в цитоплазму мРНК снова соединяются с обладающими высоким сродством к ним цитоплазматическими белками, образуя инфор-мосомы. В составе последних мРНК сохраняются в латентном состоянии вплоть до поступления в рибосомы. Вполне понятно, что рассмотренный каскадный механизм переноса информации из ядра и цитоплазму самым существенным образом сказывается на ходе обмена веществ (рис. 141). Исследования в этой области, проведенные у нас под руководством академиков Г. П. Георгиева и А. С. Спирина, удостоены Государственной премии СССР. Разнообразные и важные для регуляции обменных процессов белково-нукле-иновые взаимодействия идут на уровне генетического и рибосомного аппарата клетки.

В течение последнего десятилетия получены принципиально новые данные о контроле обмена веществ на уровне белково-нуклеиновых взаимодействий. Обнаружено, что основная роль универсальной и наиболее изученной протеин-киназы эукариотических клеток, а именно—казеинкиназы типа II, состоит в регуляции степени маскирования—демаскирования-мРНК взаимодействующими с ней белками. При этом молекулам как самой мРНК, так и особому классу иных РНК отводится роль регулятора активности протеинкиназы: чем сильнее фосфорилированы РНК-связывающие белки, тем ниже их сродство к мРНК и тем выше ее способность включаться в трансляционные процессы.

Не менее впечатляющие результаты получены при изучении липид-белковых взаимодействий. Для регуляции обмена веществ особенно важны те из них, что развертываются в составе белково-липидных мембран клетки. Именно они предопределяют уровень активности мембранно-связанных ферментов,

/ Информатин /(несколько ти (пов родственных |полипептидов | ~40 кДа) I

yipo-мРНК \

[ых "

Про-мРНК

Белковый кор информофер)

ЗОБ-частица

Цитоплазма Кэп

Белки Информосома Поли А

480

степень проницаемости мембран для метаболитов, возможность трансмембранного переноса макромолекул и осуществления ряда других процессов, зависящих от физико-химических параметров мембранного аппарата.

Изучение углеводно-белковых взаимодействий открыло новую страницу в развитии представлений о специфических контактах на уровне макромолекул, субклеточных частиц и клеток. Они основаны на существовании белков (пектинов), избирательно узнающих углеводные компоненты, что инициирует процессы, имеющие важнейшее значение для регуляции метаболиза.

Что касается белок-белковых взаимодействий, то их значение для регуляции обмена веществ на клеточном уровне наиболее существенно. Они сводятся к становлению ферментов-мультимеров, образованию мультиэнзимных комплексов, формированию ансамблей ферментов и метаболонов, возникновению гормон-рецепторных комплексов в случае гормонов пептидной и белковой природы. Соответствующие конкретные примеры рассмотрены ранее.

До недавнего времени практически не было данных по биологически значимому углевод—углеводному взаимодействию. Сейчас ситуация диаметрально противоположна. Открыты закономерности межклеточной адгезии, опосредуемой или инициируемой углевод-углеводным узнаванием, причем последнее является быстрым первичным процессом, предваряющим белок-белковую адгезию. Установлены особенности контактов мембранного аппарата, где высока плотность встроенных гликолипидов, получены поразительные данные о функциональной роли и регуляционных потенциях последних.

Организменный уровень регуляции. Главный механизм регуляции обмена веществ на уровне организма—гормональный (см. гл. XII). Осуществляясь гуморальным путем у животных и через системы проводящих путей у растений, он, в свою очередь, направляется сигналами нервной системы у первых и внешней среды—у вторых. Таким образом, здесь осуществляется естественный и логический переход из области биохимии в сферу физиологии.

Популяционный уровень регуляции. Так же, как и предыдущий, этот уровень регуляции лежит на грани биохимии и физиологии, постепенно перерастая в новую науку—химическую экологию. Поэтому сейчас логичнее говорить об уровне регуляции метаболизма в экосистемах, имея в виду глобальные аспекты химических взаимодействий в живой природе. Суть его сводится к мощному влиянию химических соединений, вырабатываемых и выделяемых одними особями, на обмен веществ и поведенческие реакции других особей. Оно реализуется через рецепторные системы или ткани-мишени организма реципиента. Выше (см. гл. IV) приведены соответствующие примеры, касающиеся антибиотиков и телергонов. Однако перечень веществ, участвующих в химических внутри- и межвидовых взаимодействиях особей, гораздо более широк и непрерывно возрастает. Среди них: фитонциды—антибактериальные вещества, вырабатываемые здоровыми растениями (важную роль в их исследовании сыграли работы Б. П. Токина и его учеников); фитоалексины—защитные соединения, образующиеся в растениях в ответ на бактериальное или грибковое заражение; новые виды антибиотиков, фитогормонов, нейрогормонов и т. п. Их всестороннее изучение, глубокое раскрытие сути и механизмов существующих в природе биохимических связей крайне существенно для разработки экологической стратегии, столь необходимой человечеству в наше время.

16—3502

ГЛАВА XIV

КВАНТОВО-МЕХАНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БИОХИМИИ

При рассмотрении строения и свойств ряда соединений, а также некоторых биохимических процессов в предыдущих главах сделана попытка привлечь квантово-механические представления к объяснению ряда явлений и закономерностей. В частности, такой подход использован при описании пептидной связи (зависимость ее свойств от делокализации и сопряжения электронов) и вторичной структуры белка (вклад п-электронов в поддержание а-спираль-ной конформацни) (см. гл. II), механизма действия пиридоксалевых ферментов (смещение электронной плотности в фермент-субстратном комплексе— см. гл. III), природы цис-транс-изомерных превращений ретиналя (зависимость этого явления от значений порядка связей в сопряженной системе), структуры и свойств тиаминпирофосфата (причина повышенной электронной плотности у 2-го углеродного атома тиазольного цикла) и повышенной реакционной способности изоаллоксазина в 1-м и 10-м положениях (у них максимальны индексы свободных валентностей) (см. гл. IV), при обсуждении вопроса о сущности жизни, при изучении природы макроэргических связей (неустойчивость системы сопряжения электронов) (см. гл. V), структуры и свойств пиримидиновых и пуриновых оснований (зависимость между порядком связи и реакциями присоединения), стэкингвзаимодействий в молекулах ДНК (их изменение при контактах молекул воды с протон-донорными и протон-акцепторными центрами азотистых оснований) (см. гл. VI), механизма активирования молекулярного кислорода в процессе биологического окисления (см. гл. X) и некоторых других случаях.

Как можно видеть из этого перечисления, в данном руководстве использованы лишь некоторые простейшие понятия квантовой биохимии, оформившейся как самостоятельное научное направление в начале 60-х годов нашего столетия. Оно возникло на стыке квантовой химии и молекулярной биологии, а в более широком плане—на границе физики и биологии, перерастая постепенно в увлекательную и перспективную новую науку—физико-химическую биологию.

Логика и смысл возникновения и развития квантовой биохимии состоят в том, что от простейших представлений об элементарном составе, порядке расположения и пространственной локализации атомов в молекулах органических соединений (имеющих, естественно, биологическое значение) она обеспечивает переход посредством квантово-механических расчетов к данным о распределении в них электронной плотности и подвижности электронного облака, а также к энергетическим характеристикам, говорящим об устойчивости молекул и их способности отдавать и принимать электроны, т. е. в конечном счете об их реакционной способности, связи структуры и биологической функции.

Квантово-механические расчеты дают достаточно отчетливые представления об энергетических индексах молекул (энергия делокализации электронов, энергия высшей заполненной молекулярной орбитали, энергия низшей свободной молекулярной орбитали, энергия возбуждения), равно как и о структур-

482

ных индексах молекул (электронные заряды атомов, порядок связи, индекс свободной валентности).

Знание уровней энергии делокализации электронов (разность между наблюдаемой энергией молекулы и энергией, рассчитанной на основании канонической структурной формулы) необходимо для более глубокого понимания механизма действия коферментов и других биологически активных соединений, обладающих системой сопряженных двойных связей; значения энергии делокализации электронов важны, кроме того, для оценки устойчивости водородных связей между комплементарными пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, а также существенны при рассмотрении вопроса об установлении равновесия в разнообразных таутомерных превращениях моносахаридов, кетокислот, азотистых оснований и т. п. Данные об энергии высшей заполненной и низшей незаполненной орбиталей прямо взаимосвязаны с электрон-донорными и электрон-акцепторными свойствами молекул соответственно и используются для характеристики оксидоредуктазных систем клетки. Сведения об энергии возбуждения, т. е. разности энергии электрона до и после перехода на новую орбиту, неоднократно обсуждались в связи с вопросом о полупроводниковых свойствах белков и нуклеиновых кислот.

Что касается структурных индексов молекул, то они наиболее часто учитываются при рассмотрении связи структуры и функции органических соединений. Электронные заряды атомов, характеризующие вероятность пребывания электрона вблизи данного атома на всех присущих ему и заполненных ор-биталях, специфически распределяются, например, у легко гидролизуемых субстратов, в том числе макроэргических (см. данные об электрондефицитных связях в молекулах АТФ—гл. V). Порядок связи, характеризующий относительную близость рассматриваемой связи к стандартной простой или двойной, помогает понять реакционную способность определенных участков молекулы не только, например, в пиримидинах и пуринах, но и в более сложных соединениях (классическим примером здесь является выявление высокореакционной так называемой К-области в молекулах канцерогенных ароматических углеводов). Индексы свободной валентности атомов (как показатель остаточной, нереализованной валентности у данного атома) указывают на наиболее реакционно-способные центры в молекуле, по которым может происходить присоединение свободных радикалов, атомов водорода (см. структуру изоал-локсазинового кольца в молекуле витамина В2).

Рассмотрение современного состояния квантово-механических подходов к анализу биохимических процессов показывают, что наиболее плодотворные результаты получены при толковании механизмов ряда ферментативных реакций (аминотрансферазная, оксидоредуктазная, лиазная и др.), природы макроэргических связей, канцерогенности ароматических углеводов, особенностей структуры и функции нуклеиновых кислот, связи структуры и фармакологического эффекта молекул. Так, например, при квантово-химических расчетах энергий электронных переходов для различных ионных форм пиридоксаль-5-фосфата, пиридокса-мин-5-фосфата и оксимпиридоксаль-5-фосфата, образующихся в процессе амино-трансферазной реакции, получены хорошие совпадения с таковыми, выведенными на основании спектроскопических данных, что способствовало выяснению природы промежуточных кофермент-субстратных комплексов в этой реакции. Исходя из гипотезы, что треугольник из атомов N—О—О в составе обладающих противоопухолевым действием производных антрахинона ответствен за названную биологическую активность, синтезирован эффективный новый канце-ростатический препарат: 1,4-дигидрокси-5,8-бис-2-(гидроксиэтил) аминоэтила-ми но-9,10-антрацендион. Это еще раз подчеркнуло плодотворность применения методов квантовой биохимии для понимания механизма биологической

483

активности канцерогенных и антиканцерогенных веществ, начало чему было положено в классической работе А. Пюльмана и Б. Пюльмана, касающейся выявления способности канцерогенных углеводородов взаимодействовать с клеткой через К-область:

В какой-то мере, данные квантовой биохимии оказались полезными для объяснения свойств белков и пептидов, а также порфириновых соединений.

Вместе с тем необходимо реально представлять себе, что квантовая биохимия находится в самом начале своего пути. Существуют немалые трудности при квантово-химических расчетах электронной структуры не очень сложных молекул, не говоря уже о полных молекулах ДНК, РНК и белков—важнейших природных биополимеров. Ее расчеты справедливы, по-видимому, лишь для фиксированных молекулярных структур, но в них не учитываются еще множественные конформационные состояния макромолекул, неизбежно отражающихся на распределении электронных плотностей. Нерешенным остается вопрос о распределении зарядов в исследуемом соединении в зависимости от характера растворителя и взаимодействия его молекул с атомными группировками изучаемого вещества, иначе говоря—вопрос о корректности электронных характеристик для вещества в той биологической жидкости, где, собственно, и происходят биохимические реакции.

Еще более

страница 78
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84

Скачать книгу "Основы биохимии" (16.9Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(13.12.2017)