Биологический каталог




Основы биохимии

Автор Ю.Б.Филиппович

лков с иной биологической активностью, огромный интерес представляет выяснение назначения остальной части полипептида, не участвующей непосредственно в осуществлении гормональной, биокаталитической или иной функции.

Глюкагон—29-членный пептид, синтезирующийся в а-клетках островковой части поджелудочной железы. Первое упоминание об этом гормоне восходит к 1923 г., когда И. Мурлин с сотр. обнаружил его присутствие в препаратах инсулина. В 1953 г. Ф. Штрауб получил глюкагон в виде гомогенного кристаллического препарата, а несколько позже была выяснена его первичная структура. Она такова:

1234567 89 10 lite— сер— глн— гли— тре— фен— тре— сер— асп— тир—* 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 глн— ала— арг— арг— сер— асп— лей— тре— лиз— сер—' 21 22 23 24 25 26 27 28 29 -асп— фен— вал— глн— три— лей— вал— асн— тре—

L

Избыточное выделение глюкагона поджелудочной железой или искусственное введение его в организм животных и человека приводит к кратковременному повышению содержания глюкозы в крови—гипергликемии. Это действие глюкагона объясняется тем, что он способствует превращению менее активной формы фосфорилазы печени в более активную (см. с. 334). В результате под действием фосфорилазы а усиливается распад гликогена в печени и возрастает содержание глюкозы (в виде глюкозо-1-фосфата) в крови. Естественно, что запасы гликогена в печени при этом сокращаются, а процесс гликогенолиза в организме усиливается. Таким образом, глюкагон способствует деструкции углеводов.

Инсулин—белок, вырабатываемый в Р-клетках поджелудочной железы. Его строение детально изучено. Инсулин был первым белком, у которого Ф. Сангером (см. с. 61) была выяснена первичная структура. Он же явился первым белком, полученным путем химического синтеза.

Впервые наличие в железе гормона, влияющего на углеводный обмен, было отмечено Мерингом и О. Миньковским (1889). Позднее Л. В. Соболев (1901) установил, что источником инсулина в поджелудочной железе служит остро-вковая часть ее, в связи с чем в 1909 г. этот гормон, не будучи еще индивидуализирован, получил наименование—инсулин (от лат. insula—остров). В 1922 г. Ф. Бантинг и Г. Бест впервые приготовили активный препарат инсулина, а к 1926 г. были разработаны способы его выделения в высокоочи-щенном состоянии, в том числе в виде кристаллических препаратов, содержащих 0,36% Zn.

Молекулярная масса кристаллического инсулина равна 36000. Его молекула представляет собой мультимер, составленный из шести протомеров и двух

450

Глюкоза

СОО" СОО" ГУ

Рис. 136. Структура инсулина и его рецептора:

/—третичная структура протомера; А1—А21— цеиь A; Bl—ВЗО—цепь В; пунктиром показана зона связывания с рецептором; //—четвертичная структура гексамерной молекулы; каждый блок соответствует протомеру; один блок отсутствует, чтобы показать взаимодействие ионов цинка (пунктирные линии) с тремя радикалами гистидина и иона кальция—с тремя радикалами глутаминовой кислоты (оба радикала в цепи В, в положениях 10 и 13 соответственно); и тот и другой ион связаны также с тремя молекулами воды каждый (на рисунке не показано); ///—транспортные системы, чувствительные к регуляторному действию инсулина на клетки-мишени: 1—стимуляция переноса глюкозы; 2—стимуляция Na*, К * -насоса, 3—повышение интенсивности Na+/H+-o6MeHa; 4—ингибирование Са2+-насоса; 5—стимуляция транспорта аминокислот; б—повышение активности системы Na+/Ca2+-o6MeHa; Р—рецептор; Г—гормон; IV—гипотетическая структура рецептора инсулина (а2В2-цепн, связанные дисульфидными мостиками; в—95 ООО, Э—135 ООО Да). Это гликопротеин (М=460 кДа), встроенный в плазматическую мембрану клетки; наружу экспонированы а-субъединицы, в р-субъединицы пронизывают мембрану; фрагмент полипептидной цепи р-субъединицы, локализованный в цитозоле, обладает тирозинкиааэной активностью, в частности по отношению к фосфа-тазе; последняя, будучи активирована, дефосфорилирует ряд ферментов углеводного обмена и изменяет их

активность

атомов Zn. Протомеры образуют димеры, которые взаимодействуют с ими-дазольными ядрами радикалов гис10 цепи В и способствуют их агрегации в гексамер (рис. 136). Распадаясь, мультимер дает три субчастицы с молекулярной массой 12000 каждая. В свою очередь, каждая субчастица расщепляется на две равные части с М = 6000. Все перечисленные модификации инсулина—протомер, димер и гексамер—обладают полной гормональной активностью. Поэтому часто молекулу инсулина отождествляют с протомером, обладающим полной биологической активностью (М = 6000), тем более, что в физиологических условиях инсулин существует в мономерной форме. Дальнейшее фрагментирование молекулы инсулина (с М = 6000) на цепь А (из

451

21 аминокислотного остатка) и цепь В (из 30 аминокислотных остатков) ведет к утрате гормональных свойств.

Инсулины, выделенные из поджелудочной железы различных животных, почти идентичны по первичной структуре (см. табл. 8). При недостаточном уровне биосинтеза инсулина в поджелудочной железе человека (в норме ежесуточно синтезируется 2 мг инсулина) развивается характерное заболевание— диабет, или сахарное мочеизнурение. При этом повышается содержание глюкозы в крови (гипергликемия) и растет выведение глюкозы с мочой (глюкозу-рия). Одновременно развиваются различные вторичные явления—падает содержание гликогена в мышцах, замедляется биосинтез пептидов, белков и жиров, нарушается минеральный обмен и т. п.

Введение инсулина путем инъекции или per os в виде препарата, инкапсулированного в липосомы, вызывает противоположный эффект: понижение содержания глюкозы в крови, повышение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, нормализацию минерального обмена и т. д. Все перечисленные выше явления представляют результат изменения под воздействием инсулина проницаемости для глюкозы клеточных мембран, на поверхности которых выявлены высоко- и низкоаффинные Са2+-зависимые инсулиновые рецепторы. Повышая уровень проникновения глюкозы внутрь клетки и субклеточных частиц, инсулин усиливает возможности ее использования в тех или иных тканях, будь то биосинтез из нее гликогена или дихотомический или апотомический ее распад (рис. 136).

При взаимодействии инсулина с рецептором клеточной мембраны возбуждается активность протеинкиназного домена инсулинового рецептора (рис. 136, IV), что сказывается на внутриклеточном метаболизе углеводов, липидов и белков. Сущность этого ясна из рассмотрения рис. 136, ///. Для инсулина не типичен аденилатциклазный механизм действия.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ)—39-членный пептид, продуцируемый передней долей гипофиза. Он открыт в 1928 г., но лишь немногим менее чем через три десятилетия удалось расшифровать первичную структуру сначала АКТГ овцы (Ч. Ли и сотр., 1955), а затем свиньи (П. Белл и сотр., 1956). В настоящее время известна также первичная структура АКТГ быка, человека и акулы. Приведем в качестве примера строение АКТГ человека:

1234 5678 9 10

Сер— тир— сер— мет— глу— гис— фен— арг— три— г лиги 19 ' 18 17 16 15 14 13 12 11 -вал— про —арг— арг— лиз— лиз— гли— вал— про— лиз-

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 -лиз— вал— тир— про— асп— ала— гли— глу— асп— глн-39 38 37 36 35 34 33 32 31 фен— глу— лей— про— фен— ала— глу— ала— сер-

. Как показал К. Гофман, видовая специфичность АКТГ обусловлена чередованием аминокислотных остатков в позициях 25—33. Участок молекулы АКТГ между 1-ми 13-м аминокислотными остатками абсолютно необходим для обеспечения активности гормона. Между 14—20-м аминокислотными остатками располагается якорная площадка гормона (15—18-й остатки, т. е.— лиз—лиз—арг—арг—). Пептидная группировка из 19 аминокислотных остатков (позиция 21—39) может быть удалена без каких-либо последствий

452

для активности гормона, но она определяет его иммунологическую специфичность.

АКТГ оказывает разностороннее действие: повышает активность фосфорилазы, липазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, усиливает синтез белков и рибонуклеиновых кислот и др. Однако главная его функция в организме сводится к регуляции интенсивности и объема биосинтеза кортикостероидов надпочечными железами. В свою очередь, падение в крови концентрации кортикостероидов ниже определенного уровня стимулирует выработку АКТГ в передней доле гипофиза. Известно также, что АКТГ стимулирует главным образом биосинтез глюкокортикостероидов, изменяя, таким образом, соотношение между различными кортикостероидами, продуцируемыми надпочечными железами.

Есть основания полагать, что АКТГ, с одной стороны, повышает биосинтез кортикостероидов, обеспечивая более высокий уровень в организме НАДФН, необходимого для их новообразования из холестерола. С другой стороны, АКТГ активирует мембранно-связанную аденилатциклазу, т. е. биосинтез цАМФ (см. ниже), сказывающийся на интенсивности протеинкиназных реакций при стероидогенезе.

Меланоцитостимулирующий гормон (МСГ)—18-членный пептид, образуемый средним (а у ряда видов, например у свиньи, задним) отделом гипофиза животных. МСГ человека представлен 22-членным пептидом, очень похожим на МСГ животных.

Хотя сведения о существовании в среднем отделе гипофиза МСГ относятся к 1932 г., впервые он был получен в 1955 г. из задней доли гипофиза свиньи Дж. Поратом, разработавшим детальный метод выделения гипофизарных пептидов. Он был назван а-МСГ. В том же году был выделен также из задней доли гипофиза сходный с ним МСГ, обозначенный Р-МСГ.

Строение молекулы а-МСГ свиньи, выясненное Дж. Гаррисом и П. Россом (1956), таково:

1 234 5 6 7 89

Асп— глу— гли— про— тир— лиз— мет— глу— гис—¦

18 17 16 15 14 13 12 11 10

асп— лиз— про— про— сер— гли— три— арг— фен—'

Сейчас известна также первичная структура а- и Р-МСГ человека, обезьяны, быка, лошади, верблюда и акулы, а- и Р-МСГ свиньи синтезированы. Кроме того, получено около двух десятков аналогов МСГ.

Механизм действия Р-МСГ на меланоциты у низших позвоночных в настоящее время рассматривают с точки зрения влияния Р-МСГ на переход гранул, содержащих меланин, из состояния геля в состояние золя. Это сопровождается распределением пигмента в клетке и ее потемнением. Смысл изменения степени потемнения покровов у низших позвоночных сводится к адаптации их к окружающим условиям. Роль МСГ у высших позвоночных неясна.

Паратгормон—белок, синтезируемый паращитовидными железами. Впервые на гормональные свойства кислого экстракта из паращитовидных желез указал Дж. Коллип (1925). Однако в индивидуальном состоянии паратгормон получен значительно позже благодаря усилиям Г. Аурбаха и X. Расмуссена (1959—1964). Он оказался белком с М = 9500, состоящим из 84 аминокислотных остатков. Первичная структура параттормона быка была окончательно выяснена в 1970 г. Дж. Поттсом с сотр.:

453

, 1 фен- 10

Ала — вал- сер— глу— иле— глн— мет— гис— асн— лей—i

20 лей— J

-глу— вал— арг— глу— мет— сер— сер— гис— лиз— гли—1

лей- лей— 30

¦три— арг- лиз— лиз— глн— от- вал- гис— асн—1

40 фен—*

-арг— три— ала— иле— сер— ала— 50 гли— лей— ала— вал— -асп— гли— сер— сер— г Ан- арг— про- арг— лиз— лиз— лиз—i

60 лей—

-лиз— глн— гис— сер— глу— вал— вал- асн— асп— глу—'

лей- 70

-сер- гли— глу— ала— асп— лиз- ала— асп— вал- асп—1

84 80 лей—

глн—' про— лиз— ала— лиз— иле— вал—1

Аналогично, с небольшими отличиями (всего несколько аминокислотных замен) построены паратгормоны человека и свиньи.

Паратгормон регулирует содержание катионов кальция и анионов фосфорной и лимонной кислот в крови. При длительном дефиците солей кальция в пище или при нарушении всасывания солей кальция в кишечнике содержание их в крови понижается. Это ведет к повышению синтеза и выделения паращи-товидвыми железами гормона, который мобилизует соли кальция (в виде цитратов и фосфатов) из костной ткани. Поддержание нормального уровня Са2+ в крови достигается усилением под влиянием паратгормона экскреции фосфатов почками, в результате чего замедляется отложение фосфата кальция в костях.

Биологическая активность паратироидного гормона обеспечивается N-концевым фрагментом длиной не менее 28 аминокислотных остатков, причем особо важны первые две N-концевые аминокислоты.

Точкой приложения действия паратгормона являются рецепторные белки плазматической мембраны клеток-мишеней и зависимая от них активация аденилатциклазы, в результате чего в клетках повышается содержание цАМФ (см. ниже). Это сопровождается усилением протеинкиназных реакций, активированием мембранно-связанной Са2+-зависимой АТФазы, что приводит к перераспределению кальция в компартментах клетки и, в конечном счете, между , тканями и органами.

Тиреотропин—белок, выделяемый передней долей гипофиза. Он представляет собой гликопротеин с М = 28 300, составленный из двух неравных субъединиц (М = 13600 и 14700), исключительно богатых дисульфидными мостиками (5 и 6 соответственно). Первичная структура тиреотропина быка и свиньи выяснена. При недостатке тиреотропина (гипофункция гипофиза) ослабляется деятельность щитовидной железы, она уменьшается в размерах, а содержание в крови выделяемого ею гормона—тироксина (см. ниже)—сокращается вдвое.

Таким образом, тиреотропин стимулирует деятельность щитовидной железы. В свою очередь, выделение тиреотропина регулируется по принципу обратной связи гормонами щитовидной железы. Следовательно, деятельность двух упомянутых желез внутренней секреции тонко координирована.

Введение тиреотропина вызывает множественные сдвиги в обмене веществ: через 15—20 мин повышается секреция гормонов щитовидной железы и усиливается поглощение ею иода, необходимого для синтеза этих гормонов (см. ниже); повышается поглощение кислорода щитовидной железой, возрастает окисление глюкозы, активируются обмен фосфолипидов и новообразование РНК. Сейчас выяснено, что механизм действия тиреотропина, как и многих других пептидных гормонов, сводится к активированию аденилатциклазы, расположенной в непосредственной близости от рецепторного белка, с кото-

454

рым связывается тиреотропин. Как следствие этого, в щитовидной железе ускоряется ряд процессов, в том числе и биосинтез тиреоидных гормонов.

Гормон роста (соматотропный гормон, СТТ)—белок, секретируемый передней долей гипофиза позвоночных животных. Наличие его в экстрактах из гипозифа было отмечено еще в 1921 г. Г. Эвансом и Дж. Лонгом, однако лишь через два десятилетия (1944) он был получен в виде очищенного препарата, а через несколько лет после этого (1948)—в кристаллическом состоянии.

В зависимости от вида животного (

страница 73
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84

Скачать книгу "Основы биохимии" (16.9Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(13.12.2017)