Биологический каталог




Основы биохимии

Автор Ю.Б.Филиппович

, лицо становится круглым и красным, тогда как мышцы атрофируются, скелет становится хрупким, а конечности—худыми.

Альдостерон—кристаллическое вещество с гпл=219° С и оптической активностью растворов, характеризующейся [a]D= +88°. В надпочечниках за сутки образуется 0,15—0,4 мг альдостерона. На его долю приходится всего 1—2% , от суммы кортикостероидов, тогда как кортикостерон и 17-оксикортикостерон, содержится в ней в количестве 75%. В венозной крови человека альдостерон. присутствует в концентрации 0,08 мкг %.

При недостаточности альдостерона развивается бронзовая болезнь. Одна-. ко особенно характерно при этом резкое нарушение минерального обмена— падение обратного всасывания Na+ в почечных канальцах и, как следствие) этого, усиление задержки в организме К+. Поэтому альдостерон считают; минералокортикостероидом. Его способность повышать обратное всасывание Na+ в канальцах почек в 300 раз выше, чем у кортизола, являющегося.

444

глюкокортикостероидом. В то же время альдостерон не оказывает почти никакого влияния на обмен углеводов.

¦ Тестостерон—кристаллы с tnn = 155° С. Оптически активен ([a)D= +117°). Синтезируется в семенниках, где его содержание у человека составляет 21,6 мкг % в сыром веществе. Он обусловливает нормальный рост мужских половых органов и развитие вторичных половых признаков у мужчин. При дефиците тестостерона у взрослых особей снижается биосинтез белков, развивается ожирение, утрачивается волосяной покров. Тестостерон, как и другие мужские половые гормоны, является типичным анаболическим стероидом, увеличивающим задержку азота в организме и усиливающим интенсивность новообразования белков.

Эстрадиол кристаллизуется в двух модификациях: в виде перистых листочков с *пл = 175—177° Сив форме призматических игл с fnjl = 178,5—179,5° С. Вырабатывается в яичниках в количестве 1 мг в сутки. Вызывает течку и разрастание слизистой матки у животных. При недостаточности эстрадиола нарушаются циклы менструации, происходят самопроизвольные выкидыши, развивается ожирение. Эстрадиол оказывает влияние на обмен углеводов, белков и нуклеиновых кислот.

Механизм действия стероидных гормонов. Как видно из приведенных выше данных о функциональной активности рассмотренных стероидных гормонов, их влияние распространяется на многочисленные и разнообразные химические процессы в тканях организма. Следовательно, в отличие от ферментов или витаминов гормоны изменяют скорость протекания не какой-то конкретной химической реакции или группы сходных реакций, а затрагивают в обмене веществ некие фундаментальные процессы. Последние, в свою очередь, сказываются на самых различных сторонах обмена веществ. Указанный подход лежит в основе современных представлений о механизме действия гормонов.

Какие же фундаментальные процессы контролируются стероидными гормонами? По этому поводу в последние годы получены интересные сведения. Оказалось, что стероидные гормоны взаимодействуют с клетками-мишенями, мощно и избирательно регулируя в них синтез, в первую очередь, информационных РНК. Последние немедленно обеспечивают наработку специфических белков, оказывающих влияние на обмен веществ и как следствие этого на физиологические и иные процессы. Список этих белков, в том числе каталитически активных, сейчас достиг уже нескольких десятков.

Не следует думать, что стероидные гормоны непосредственно взаимодействуют с генетическим аппаратом клетки и прямо дерепрессируют ДНК. Регуляция при их посредстве биосинтеза мРНК идет более сложным путем: с хроматином вступает в контакт гормон-рецепторный комплекс. Он представляет собой комплекс стероидного гормона и белка-рецептора, образующийся в цитоплазме клетки-мишени, куда проникает соответствующий гормон и где всегда имеется специфичный к нему рецепторный белок (рис. 135). Более того, после присоединения стероидного гормона к белку-рецептору гормон часто преобразуется (например, восстанавливается по двойной связи в кольце А), а белок-рецептор изменяет свою конформацию. В последнее время появились данные о том, что рецепторный белок в норме постоянно соединен с веществом-модулятором его третичной структуры: присоединение стероидного гормона ведет к потере модулятора и изменению конформации гормон-рецепторного комплекса. Именно в новой конформации гормон-рецепторный комплекс транслоцируется в ядро, где связывается с акцепторным участком хроматина, переводя ДНК в этой зоне хроматина в транскрипционно-активное состояние.

Важно подчеркнуть, что лишь строго определенный стероидный гормон «узнает» свою клетку-мишень, а в ней—свой специфический белок-рецептор.

445

Стероидный \гопм%-рецептор- Конформационцо-\ гормон \ный комплекс Видоизмененный \ NL (грЪ ГРК

Клетка-мишень

Рис. 135. Механизм действия стероидных гормонов (пояснения в тексте)

В свою очередь, возникший гормон-рецепторный комплекс сугубо избирательно атакует в ядре клетки ту область хроматина, которая содержит фрагмент ДНК, ответственный за синтез индивидуальной мРНК и, следовательно, белка с только ему присущей функциональной активностью. Так обеспечивается специфичность действия различных стероидных гормонов, в основе которой отчетливо вырисовывается ключевая роль цитоплазматических рецепторных белков, передающих гормональный сигнал генетическому аппарату клетки.

Белки-рецепторы интенсивно изучаются. Так, рецепторный белок для гидрокортизона имеет М = 67000, а для эстрадиола—М = 200 ООО. В последнем случае он состоит из двух субъединиц, одна из которых ответственна за связывание гормона, а вторая—акцепторного участка хроматина. В яйцеводах курицы, где сосредоточены клетки-мишени эстрадиола, ядра которых содержат до 500 мест акцептирования гормон-рецепторного комплекса каждое, в опытах по индукции биосинтеза яичного альбумина показано, что число молекул мРНК возрастает в несколько тысяч раз. В результате воздействия эстрадиола в яйцеводах резко повышается синтез яичного альбумина. Предполагают, что гормон-рецепторный комплекс фиксируется на ядерной ДНК при модулирующем действии лабильно связанных негистоновых белков хроматина, некоторые из которых, возможно, сами являются рецепторами стероидных гормонов.

Для других стероид-рецепторных комплексов зафиксировано от 8000 до 23 000 мест связывания на 1 пг ДНК и протяженность в 700—800 н. п., занимаемая гормон-рецепторным комплексом.

Было бы не совсем правильно сводить механизм действия стероидных гормонов к стимулированию биосинтеза только мРНК в тканях-мишенях, хотя это, конечно, центральное звено в регуляции обмена веществ при их посредстве. Накапливаются данные о том, что стероидные гормоны влияют на биосинтез ДНК, вызывая амплификацию генов и, как следствие этого, усиление биосинтеза других видов РНК (рРНК, гистоновых мРНК и т. п.). Появились также сведения о возможном трансмембраниом механизме действия стероидных гормонов; так, например, экдизон (см. в конце этой главы) инициирует образование вторичных посредников из фосфоинозитидов (см. рис. 139 на с. 475).

Время полужизни молекул гормонов редко превышает 1 ч, поэтому для поддержания регуляции обмена веществ в организме на должном уровне их содержание должно поддерживаться путем непрерывного синтеза. 3

Биосинтез стероидных гормонов. Существует два пути биосинтеза стероидных гормонов. Сведения о том и другом получены методом меченых атомов. Первый путь состоит в превращении холестерола (схема 12) в стероидные гормоны путем окисления его в прогестерон и, далее, в другие производные последнего. Этот путь реализуется в надпочечных железах под влиянием

446

Ацетил-КоА Т

-Мева.понован кислота

Изолент нилпирофос- >¦ Диметилаллилпнро-

17 -оксипрогестерон 17-оксикортикостерои 11-деэоксикортикостерон 1

Тестостерон

Эстрадиол

Схема 12. Возможные пути биосинтеза стероидных гормонов

адренокортикотропного гормона (см. ниже). Второй путь заключается в биосинтезе стероидных гормонов из ацетил-КоА, минуя холестерол. По всей вероятности, он осуществляется в соответствии с уравнением, приведенным в гл. IX при рассмотрении механизма новообразования холестерола. Однако в этом случае окисление боковой цепи (20—27-й атомы) наступает ранее образования холестерола.

Как видно из схемы 12, при биосинтезе стероидных гормонов из того или иного предшественника центральное положение занимает прогестерон—уже в значительной степени окисленное производное, где при 3-м углеродном атоме кольца А сформирована кетогруппа, а между 4-м и 5-м углеродными атомами этого же цикла—двойная связь, тогда как боковая цепь при кольце D укорочена уже до двууглеродного фрагмента, также содержащего кетогруп-пу в положении 20.

ь Дальнейшее окисление СН3-группы боковой цепи при кольце D (20-й и 21-й углеродные атомы) приводит к возникновению 11-дезоксикортикостерона,

447

который, в свою очередь, дает начало кортикостерону (дальнейшее окисление в кольце С по 11-му атому углерода) и альдостерону (окисление СН3-группы в 18-м положении).

Напротив, окисление прогестерона по кольцу D и образование ОН-груплы в положении 17 приводит к 17-оксипрогестерону. Последний дает начало ряду стероидных гормонов: при полном окислении боковой цепи в кольце D возникает андростендион и, далее, эстрадиол и тестостерон, а при окислении углеродного атома, занимающего положение 11 (кольцо С), синтезируется 17-оксикортикостерон (см. схему 12).

ПЕПТИДНЫЕ ГОРМОНЫ

Структура и функции пептидных гормонов. Сейчас известно несколько десятков природных пептидных гормонов, и список их постепенно пополняется.

Благодаря широкому использованию методов бурно развивающейся белковой химии в последние годы ряд пептидных гормонов получен в гомогенном состоянии, изучен их аминокислотный состав, выяснена первичная (а в случае белковых гормонов—вторичная, третичная и четвертичная) структура и некоторые из них приготовлены синтетическим путем. Более того, большие успехи, достигнутые в области химического синтеза пептидов, позволили искусственно получить множество пептидов, являющихся изомерами или аналогами-натуральных пептидов. Изучение гормональной активности последних принесло исключительно важную информацию о взаимосвязи структуры пептидных гормонов с их функцией. Примеры этого будут приведены ниже.

Важнейшими пептидными гормонами являются окситоцин, вазопрессин, гастрин, глюкагон, инсулин, адренокортикотропин, меланоцитостимулирую-пщй гормон, паратгормон, тиреотропин и гормон роста. В последние годы открыто и изучено большое семейство нейрогормонов, опиоидных пептидов и рилизинг-факторов. Рассмотрим строение и функции перечисленных гормонов.

Окситоцин—9-членный пептид, вьщеленный В. дю-Виньо с сотр. из задней доли гипофиза. Этот же ученый в 1953 г. (одновременно с Г. Туппи) предложил полную структурную формулу окситоцина:

CtH4-OH CHj NH2 CHj сн—сн2—CHj

сн,—сн—CO—NH—сн—CO—NH—сн

I 1 2 3\

S со

I I

3 NH

I в s A J>

сн2—сн—NH—со—сн—NH—со—сн—(CHj),—СГ

I - N

Г

о NH2

СН,—С

2 -V

NNH2

I

H*-NV I 9 У5

СН—CO—NH—СН—СО—NH—СН—СГ Н-СН/ \,щ NNH2

I

Н3С—СН—CHj

448

Как видно из приведенной выше формулы, окситоцин содержит цикл, замыкающийся в результате возникновения дисульфидной связи между 1-м и 6-м остатками цистеина в его молекуле.

Окситоцин уже через 20—30 с после внутривенного введения в количестве всего лишь 1 мкг вызывает у рожениц сокращение мышечных волокон, расположенных вокруг альвеол молочных желез. Это приводит к выделению молока. Кроме того, по мере приближения родов усиливается чувствительность к окситоцину мышц матки, сокращающихся под его воздействием. Поэтому данный гормон способствует нормальному протеканию родов.

Окситоцин синтезирован; создано также много его изомеров и аналогов. Это дало возможность детально выяснить значение каждого аминокислотного остатка и их сочетаний для функциональной активности гормона. Оказалось, что размыкание дисульфидного мостика в молекуле окситоцина сопровождается полной его инактивацией. Важнейшее значение для биологического действия окситоцина имеет остаток амидированной аспарагиновой кислоты (положение 5). Ацилирование амидных групп (в 4-м, 5-м и 9-м положениях) ведет к понижению активности окситоцина. Наличие свободной ОН-группы у остатка тирозина способствует проявлению полной физиологической активности. Устранение боковой цепи тирозина из состава окситоцина приводит к появлению у него способности ингибировать действие других гипофизарных гормонов. Замена изолейцина (положение 3) на лейцин, норлейцин, валин или аллоизолейцин убеждает в том, что боковая цепь изолейцина служит для специфической связи гормона с рецептором. Присоединение по свободной NH2-rpynne остатка цистеина (положение 1) других аминокислот или коротких пептидов приводит к удлинению срока действия гормона в организме по сравнению с контролем.

Вазопрессин—9-членный пептид, выделенный тоже из задней доли гипофиза. Заслуга в выяснении его структуры и разработке метода его синтеза принадлежит В. дю-Виньо (1953—1956). Строение вазопрессина весьма напоминает структуру окситоцина (см. рис. 22 на с. 50).

Как можно легко заметить, за исключением позиций 3 и 8, структура вазопрессина полностью повторяет структуру окситоцина. Так построен вазопрессин, выделенный из гипофиза человека, обезьяны, крупного рогатого скота, лошади, верблюда, овцы и собаки. В молекуле вазопрессина, полученного из гипофиза свиньи, вместо остатка аргинина (8-е положение) располагается остаток лизина. Это свидетельствует о наличии видовой специфичности в строении вазопрессина.

Будучи сходен с окситоцином по структуре, вазопрессин, в известной мере, похож на него и по функциональной активности: он стимулирует сокращение гладких мышц сосудов. Однако указанная функция не является для вазопрессина главной. Основное действие его направлено на регуляцию водного обмена. Вазопрессин обеспечивает должный уровень ресорбции воды в дисталь-ных канальцах почек у высших позвоночных, регулируя водный баланс организма и осмотическое давление плазмы крови. Естественно, что он способен повышать кровяное давление, и это отражено в его названии.

1астрин— 17-членный пептид, выделяемый слизистой входной части желудка. Его первичная структура расшифрована, и он получен синтетически:

1 2 3 4 5 6 7

гли —гли —про —три —мет —глу —глу

9 10 11 12 13 14 15

глу —глу —ала —тир —гли —три —мет

—глу —

. 16 17 —асп —фен—NH2

8

15—3502

449

Гастрин стимулирует секрецию желудочного сока. Его активность в 500 раз превышает в этом отношении активность ранее известного стимулятора сокоотделения—гистамина. Гастрин действует возбуждающим образом почти исключительно на образование соляной кислоты и лишь в небольшой мере повышает выработку пепсина. Он способствует выделению секрета поджелудочной железы и усиливает тонус и сокращение мышц желудка и тонкого кишечника. Указанная специфическая гормональная активность гастрина почти исключительно связана с наличием в его молекуле С-концевого тетрапеп-тида (14—17-й остатки).

Поскольку аналогичная ситуация воспроизводится у многих пептидных гормонов, а также бе

страница 72
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84

Скачать книгу "Основы биохимии" (16.9Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(13.12.2017)