Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Г.Дюга, К.Пенни

группы в присутствии нейтрального атома серы) близки к значениям ki и k2 для диссоциации по выше приведенным механизмам и свидетельствуют, что эти величины должны иметь близкие значения (табл. 2.1). Здесь надо вновь отметить важный вклад индуктивного эффекта и эффекта поля, обусловливающих различие рКа этих соединений от рКа обычных алкилмеркаптанов и аминов.

На основании известных фактов о том, что при любых рН (скажем, при физиологическом значении 7,35), ионной силе и даже диэлектрической проницаемости аминокислоты и белки могут существовать в различных ионизационных состояниях, можно ожидать, что молекулы эти будут взаимодействовать с водной средой благодаря образованию ионных (электростатических) и водородных связей. Вот почему каждый белок обладает присущей ему специфической степенью гидратации, или, другими словами, он должен связаться с определенным количеством воды для того, чтобы сохранить свою целостную структуру. Молекулы

44

Глава 2

воды не только связываются, но и упорядочиваются, определенным образом ориентируясь вокруг молекулы белка. Изучение простых модельных систем (аминокислот и нейтральных аналогов) физическими методами (определение кажущегося моляльно-го количества) указывает на возможность упорядочения молекул растворителя (воды) на поверхности белка. Кажущееся моляль-ное количество Фх определяется по уравнению

п1Х

(2-2)

пи

Ф*

где Х\— молярная характеристика чистого растворителя, п2 — мольная доля растворителя и растворенного вещества, отражает вклад растворенного вещества в свойство «X» растворителя, если рассматривать растворитель в отсутствие растворенного вещества.

NH3e—СН2—С02е глицин

Фу = 43,5 мл/моль Фс = 8,8 кал

Ш3

сн,

сн—со,е

аланин

НО—СН2—CONH2

амиЭ гликолееой кислоты

Фу - 56,0 мл/моль Фс = 36 кал

СН3

I

НО—СН-CONH2

GMUfl M0flQ4HDU

кислоты

Фу = 73,8 мл/моль Фс - 58 кал

СООе

Фу = 60,6 мл/моль Фс = 33 кал

NH3—СН2—СН2-/)-алатш

Фу = 58,9 мл/моль Фс — 18 кал

Кажущиеся моляльные объемы Фу и теплоемкости Фс глицина, аланина, р-аланина и их нейтральных аналогов ясно указывают на существование более плотной и более упорядоченной упаковки молекул воды (гидратной оболочки) вокруг заряженных частиц. Метильная группа аланина — вот причина стериче-ского отталкивания, которое мешает сольватированию. Однако, как показывают данные для р-аланина, сольватация нарушается при разделении зарядов, т. е. при ослаблении взаимного притяжения зарядов в цвиттер-ионе. Значения фс согласуются с этим объяснением; меньшие значения отражают существование более упорядоченной системы или меньшую степень свободы, а следовательно, меньшую способность поглощать тепло при увеличении температуры.

Биоорганическая химия аминокислот

46

Вполне понятно, что процессы ионизации весьма разнообразны и играют важную роль в реакциях, протекающих в водной (биологической) среде. Однако ионизация не единственный химический процесс, который может иметь место в биологической системе (организме). Аминокислоты — органические молекулы, способные участвовать в реакциях, хорошо известных химику-органику. Можно поэтому ожидать, что подобные реакции протекают и в биологических системах, знакомых биохимикам. Однако проблема заключается в том, что обычные условия проведения химических реакций (высокая температура, безводные органические растворители и т. д.) нельзя переносить на биохимические системы, где все процессы протекают в водной среде при температуре живого тела, с использованием биологических катализаторов — ферментов. Тем не менее для химика-биоорганика интересно сравнить пути реакций, протекающих in vitro, т. е. при химическом синтезе, и in vivo, т. е. в организме. Различия и сходство, преимущества и недостатки моделирования лучше всего видны при параллельном рассмотрении этих процессов, начиная с химии аминокислот и кончая органическим синтезом и биосинтезом белков.

2.3. Алкилирование

Благодаря тому что амины — хорошие нуклеофилы, алкилирование аминокислот представляет собой важную и широко распространенную реакцию и в органических, и в биологических системах. Простая реакция метилирования может протекать следующим образом:

Н3С—X + :NH2—R -»CH3NH2—R + X:9 где X — галогенид, сульфат и др.

CH3NH2 R + :NH2—R^CH3NHR + NH3—R-X:9

Реакция обычно не останавливается на стадии моноалкили-рования, а продолжается путем нуклеофильной атаки моноалки-лированной кислоты на другую молекулу алкилирующего агента. Это в последнем случае приводит к образованию четвертичной аммонийной соли аминокислоты, которая называется также бетаином. Отсюда следует, что при монометилировании глицина образуется саркозин, участвующий в метаболизме мышечной ткани, а триметилирование приводит к глицинбетаину. В число других биологически важных четвертичных аминов входят ацетил-холин (передатчик нервных импульсов) и карнитин (который, образуя своей гидроксилыюй группой сложный эфир с ацильными соединениями, переносит их через клеточные мембраны). Однако

46

Глава 2

бетаины аминокислот не выступают в качестве биологических алкилирующих агентов или доноров метальных групп.

сн3

СН3—N—си 2—сн—сн,—СООН

I I

сн3 он

карнитин

сн3 о

I. II

СН3—N—сн2—сн2—О— с—сн3 сн3

ацетилхолин

Метилирование протекает нелегко как в органических (химических), так и в биологических системах.

Nu;?H3C^N(CH3)2R Nu—CH3 + (H3C)2NR

где Nu: — нуклеофил. Однако сульфониевые соли могут выступать в качестве доноров алкильных остатков. Кроме того, благодаря высокой нуклеофильности атома серы такие соединения легко получить, как видно из следующего пример?:

сн.

В биологических системах универсальным донором метальных групп является сульфониевое соединение 5' аденозилметионин (SAM). В свою очередь SAM синтезируется из аминокислоты метионина и другого биологически важного со единения — адено-зинтрифосфата (АТР), высокоэнергетического соединения (форма хранения биологической энергии). Как и вообще все химические реакции, протекающие в организме, эта реакция также катализируется ферментом. Реакция термодинамически выгодна и в отсутствие белкового катализатора, однако фермент катализирует ее определенное направление. Без катализатора возможны и другие реакции, например разрыв трифосфатной цепи; катализатор же связывает и ориентирует нуклеофильный атом серы таким образом, что становится возможной атака только по ме-тиленовому атому углерода. Позже подробно обсуждается важность такого связывания и эффектов сближения; сейчас следует отметить, что, хотя аденозин в составе АТР и не участвует в химическом превращении, он служит для узнавания АТР ферментом фермент узнает молекулу АТР и затем связывается с ней.

Биоорганическая химия аминокислот

47

Метионин — незаменимая аминокислота организма млекопитающих. е

>ШЗХ .СН3 CH-(CH2)2-S' еО(ХГ \ NH2

Met \ ,,N-

о О О

НО—Р ХРХ Т

I I 1

ООО

© НО ОН

ATP

| фермент, Mg2-* NH2

9н- да

NH3 i - \ 1 J

PPPi+e )CH—(CH2)2—S-CH <~" ООС

НО ОН

SAM

После того как 5-аденозилметионин теряет свою метальную группу и образующийся S-аденозилгомоцистеин гидролизуется молекулой воды, образуется аминокислота гомоцистеин. В организме млекопитающих гомоцистеин может превращаться в цистеин, и поэтому последний не является незаменимой аминокислотой; гомоцистеин может быть превращен также в метионин при метилировании соединением, которое служит источником углеродных фрагментов (метил, формил и др.) в биологических системах,— тетрагидрофолиевой кислотой. В некоторых бактериях гомоцистеин может превращаться в метионин при метилировании метилкобаламином (метальным производным витамина Bi2) в присутствии других необходимых соединений или кофакторов. Последняя из описанных реакций метилирования представляет интерес, поскольку может протекать с низкой скоростью в отсутствие ферментов, и на ее основе была создана простая модельная система (гл. 6).

Таким образом, алкилирование может проходить в условиях, типичных для органических реакций с использованием таких алкилирующих агентов, как метилиодид, диметилсульфат или метилфторсульфонат, либо протекать в физиологических условиях с помощью S-аденозилметионина и соответствующего фермента. Однако, используя сильные алкилирующие агенты в избытке, удается провести алкилирование аминокислот и белков и при физиологических условиях (в отсутствие фермента). На этом основаны некоторые важные биохимические тесты, а также применение ряда лекарственных препаратов,

48

Глава 2

Сильные алкилирующие агенты — это азотистые или сернистые иприты. Они составляли действующее начало отравляющих газов, применявшихся в первой мировой войне. В этих соединениях и нуклеофил, и уходящая группа входят в состав одной и той же молекулы, что приводит к внутримолекулярной (а не межмолекулярной) нуклеофильной атаке. Такое направление реакции наиболее вероятно, т. е. более предпочтительно (в терминах энтропии). В результате нуклеофчльной атаки, проходящей

СН2—СН,^Вг

I 7

I

R

В- гдлогеналкиламин

СН,—CH,-Ql

I У

S:-—' I

R

В-гОлогенапкилсульфиЗ

азирибиновое кольцо (аэирийиний-ион)

аминокислота (этиленсилыр

зписульфониевое кольцо v (этиленсцльфибий-ион) )

N—СН,—СН,—NH—R'

R—S—СН2—СН2—NH—R' )

алкилированная аминокислота

с высокой вероятностью, образуется напряженное азиридиновое или эписульфониевое кольцо, представляющее собой сильный алкилирующий агент. Вследствие более низкой нуклеофильности атома кислорода аналогичное оксониевое кольцо не образуется так легко, и поэтому р-галогенэфиры не относятся к сильным алкилирующим реагентам. р-Галогенакиламины имеют важное значение в фармакологии, и лекарственные препараты на их основе, например феноксибензамин, используются в клинической практике. Как недостаток таких соединений следует отметить отсутствие избирательности: они реагируют со всеми белками, с которыми контактируют или связываются, вместо того чтобы реагировать с конкретным белком.

/СН3

о-сн2—сн н

-Cl

1фенон;си6"ензамин

Биоорганическая химия аминокислот

49

Определенная специфичность действия б

страница 8
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (8.62Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(27.06.2017)