Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Г.Дюга, К.Пенни

.

Более детальное изучение структуры сквален-2,3-оксида позволило обнаружить наличие трех различных я-электронных систем, обозначенных как а-, р- и у-участки [210, 211].

СН,

a fi У

Для осуществления циклизации ферментом циклазой необходим а-участок. р-Участок надлежащим образом ориентирует Д14-двойную связь относительно образующегося карбониевого иона и таким образом контролирует вторую ферментативную стадию. Реакция, судя по всему, протекает без остановки до тех пор, пока не образуется тетрациклическая система. Роль скваленоксидцик-лазы заключается в удерживании углеродной цепи в конформации с максимальным перекрыванием орбнталей, что способствует возникновению о-связей в молекуле стерина.

СН3 Н _ СН3

Трехмерное изображение структуры молекулы демонстрирует три важнейшие системы перекрывающихся орбнталей. Первая система перекрывающихся орбнталей эпокси-Д6, где происходит 8н2-реакция по С2, далее перекрывание Д6 — Д10, которое максимально в конформации «ванны», и, наконец, системы перекрывающихся орбнталей Д10—Д14 и Д14—Д18, в которых я-плоскости ориентированы перпендикулярно друг другу. Отметим, что кольцо В находится в конформации «ванны». Очевидно, биологическую циклизацию сквалена можно объяснить со стереоэлектронных позиций. Такая «спиралевидная» конформация в переходном состоянии, по-видимому, благоприятствует процессу согласованной циклизации. Процесс циклизации очень сложен, и только в работе [212] впервые был затронут вопрос о том, каким образом ини-

Моделирование ферментативных систем

333

даируется циклизация сквалена. В этом процессе селективно актируется только одна из шести возможных двойных связей.

В организме животных сквален принимает приведенную выше информацию «кресло» — «лодка» — «кресло» для того, чтобы об-эазовалась трициклическая структура с той же конформацией, которой затем происходит ряд согласованных перемещений водорода и метильной группы и наконец потеря протона. В растительных стеринах, однако, реализуется механизм с участием толь-I конформаций «кресло» — «кресло» — «кресло».

[Особенно интересен механизм, согласно которому перемеще-Ня водорода и метильной группы в процессе перегруппировки Ваг-тера — Меервейна приводят к образованию ланостерина. A priori зозможны два типа миграции метильной группы: одно 1,3-смеще-ше или два 1,2-смещения. Чтобы различить эти два типа миграции, Блох и Вудворд [213] предложили провести оригинальный эксперимент. Исходя из двух селективно меченных изотопом 14С г|з-иононов, они получили четыре различным образом меченных лолекулы сквалена путем конденсации со сдвоенным реагентом 1иттига.

О

СН3—СО—CH2C02Et СН3—СО—CH?C02Et

Cl —EtOH

—со/

.«с

-tjC*-

иС-ф- иононы Ph3P=CH—CHj—СН—CH=PPh,

334

Глава 5

Ферментативная циклизация этих меченых скваленов А, В, С и D приводит к образованию фрагментов структуры ланостерина А', В', СиС" (рис. 5.22).

Ланостерин, полученный из смеси меченых скваленов, расщепляли до ацетата окислением по Куну — Роту [обработка

R С

R Г/

окисление по Куну-Роту

СН2=СН, <- СН,—СООН

Рис. 5.22. Доказательство Блоха и Вудворда двух 1,2-миграций метальной группы в процессе биосинтеза ланостерина.

смесью хромовой и серной кислот], а ацетат в свою очередь разлагали до этилена для масс-спектрометрического анализа. Рассмотрение введения метки для всех механизмов позволило установить, что только структура D способна образовывать этилен, в котором оба атома углерода мечены изотопом 14С. Поскольку такой дважды меченный этилен действительно был обнаружен, был сделан вывод, что в природных системах происходят две 1,2-миграции метальной группы.

Теперь после обсуждения ферментативного превращения сквалена в ланостерин можно разработать стратегию полного синте-

Моделирование ферментативных систем 335

за полициклических природных соединений в лаборатории. Эта область биоорганической химии названа Джонсоном биомиметическими реакциями полиеновой циклизации.

5.7.2. Биомиметический подход

I Какие из биосинтетических операций можно воспроизвести в условиях лаборатории органической химии? Первые исследования, направленные на осуществление неферментативной реакции, подобной биогенетической полиеновой циклизации, больших надежд не подавали. Однако Ван Тамелен [207] обнаружил, что если предварительно получить D-кольцо, то изоэуфенольную систему можно получить с хорошим выходом при обработке эпок-дного предшественника кислотой Льюиса.

изоэуфенольньш остов выход 35%

При такой циклизации одновременно образуются пять асим-етрических атомов углерода по механизму замыкания циклов, находящихся только в конформаций «кресла». Естественно, сначала должен быть получен предшественник (рис. 5.23). I Ван Тамелен [207] считает, что выбранный ключевой интермедиат, такой, как предварительно полученное D-кольцо, действует как «изолятор», предотвращающий взаимодействие я-связи боковой цепи с образующимся в процессе циклизации карбо-ниевым ионом. Он также предотвращает образование пятичлен-ного С-кольца, что было одной из самых серьезных трудностей ¦ри более ранних попытках проведения такой циклизации.

I Биомиметический подход Джонсона, как и Ван Тамелена, также предполагает стереоспецифический синтез ряда колец в одну стадию путем замыкания в кольца ациклической цепи, имеющей расположенные напротив друг друга трянс-олефиновые связи [208]. Подход сам по себе весьма систематичен. Содержащие транс-оле-финовые связи предшественники с постепенно усложняющейся [структурой использованы для изучения образования одно-, двух-

8,9-8uiu9po-(SH-У лимонен

Ph/e4Ph

Рис. 5.23. Синтез эпоксидного предшественника изоэуфенольной системы, осуществленный Ван Тамеленом [207].

Моделирование ферментативных систем

337

Ьрехкольцевых продуктов только (природной) трянс-конфигу-

ОН

OTs

транс - Эека л иноеая система

| Например, сульфированные эфиры диенов-1,5 подвергаются процессу циклизации — сольволиза с образованием трянс-декали-новой системы. Основным бициклическим компонентом является грамс-син-декалол-2.

Хотя выход оказался низким, тем не менее описанная реакция по своей стереоспецифичности — первый простой пример системы, которая соответствовала теоретическим предсказаниям о стерео-электронном контроле синхронной циклизации.

Более высокие выходы получаются, если в качестве инициаторов циклизации используются ацетальные, а также аллильные спиртовые группы. Например, следующий трянс-диеновый ацеталь количественно превращается в трямс-бициклическое соединение:

\ Изомерный олефиновый предшественник с ^ис-конфигурацией внутренней связи дает только ^ис-декалиновое производное в со-

CH,NO, SnCU

о°с

80с

но

(+)-гцйринЭанон

6%

338

Глава 5

ответствии с предсказываемыми ориентацией и перекрыванием орбнталей. Важно отметить, что продукты всех этих биомиметических циклизаций — рацемические смеси. Интересно, однако, что при использовании оптически активного диенового ацеталя происходит в высшей степени асимметричный синтез.

В этом случае наблюдается соотношение энантиомеров 92:8 и основной продукт превращается в (+)-гидр инда нон, оптическая активность которого коррелирует с дисперсией оптического вращения (ДОВ). Причина столь высокой активности не ясна.

Другая цель состояла в изучении возможности образования трех колец из триеновых ацеталей в качестве предшественником. Некоторые удачные примеры приведены ниже:

Удивительно, что, когда ацеталь циклизуется в присутствий хлорида олова в нитрометане (условия, оказавшиеся благоприят' ными в случае диенового ацеталя), реакция полностью протекает

Моделирование ферментативных систем

339

|[0 другому, неосновному, пути, включающему перегруппировку. Основной продукт — трициклическое соединение. Этот продукт эг возникнуть путем последовательных 1,2-смещений гидрида и Ьтильной группы в бициклическом катионном интермедиате:

¦По-видимому, в данном случае происходит несогласованная ¦лизация и имеет место ступенчатый процесс, ведущий к об-Азованию смесей продуктов.

ДНаконец, использование этого подхода для синтеза четырех-Ьльцевой системы позволяет получить с 30%-ным выходом D-ro-^Астероидные эпимеры только гранс-стереохимического ряда.

I Отметим, что при такой циклизации с исключительной стерео-селективностью возникает семь асимметрических центров, при Этом образуются только два из 64 возможных рацематов. Это со-¦асованное превращение с образованием продуктов только с грснс-конфигурацией наиболее близко к ферментативным процессам среди всех реализованных до сих пор неферментативных под-Ходов. Без сомнения, превращение тетраолефинового ацеталя с разомкнутой цепью, не имеющего хиральных центров, в тетрацик-лическое соединение, имеющее семь таких центров и образующее только два из 64 возможных рацематов, является замечательным вкладом в метод биомиметической циклизации Джонсона.

I Поскольку пятичленные циклы широко распространены среди природных соединений, в частности в D-кольцах стероидов, особый интерес представляет поиск систем, которые обеспечивали бы Замыкание пятичленного цикла в биомиметических процессах. ° результате многочисленных экспериментов Джонсон и сотр. Установили, что введение концевой метилацетиленовой группы — ¦обный метод замыкания пятичленного цикла:

340 Глава 5

прогестерон ДДХ-а13-йихлор-5,6-8иц,иано-<,4-бензо)!инон

(окислитель)

В этом примере предварительно образуется кольцо А, а циклизация дает цис-соединение колец А и В. Продукт затем легко превращается в природный гормон прогестерон. Таким образом, ацетиленовые группы — прекрасные терминаторы полициклизации.

В другом случае также было установлено, что концевая сти-рильная группа благоприятствует образованию пятичленного цикла из-за относительно высокой стабильности образующегося ал-лильного карбониевого иона:

^cw-6/5-кольчееое. соеоинение

трансЩ- кольцевое соеоинение

Эта реакция в CF3COOH/CH2Cl2 при — 50°С протекает с 70%-ным выходом с образованием исключительно грянс-б/Б-кольне-вого соединения.

Моделирование ферментативных систем

341

JB заключение с

страница 57
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (8.62Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.08.2017)