![]() |
|
|
Биоорганическая химиязь путем отрыва атомов водорода. Такое молекулярное образование напоминает ферментсубстратный комплекс, где геометрия структуры позволяет региоспецифически вводить двойную связь в алкильную цепь амина. Эта система действительно в упрощенном виде моделирует фермент десату-разу, которая превращает стеариновую кислоту в олеиновую путем введения цыс-двойной связи в положение 9—10 алкильной цепи. 5.6.1. Примеры других реакций, близких к биосинтезу Примерами биосинтетических реакций могут служить реакции превращения алкалоидов, в которых фенольные кольца соединяются орто-орто-, орто-пара- или пара-пара-положениями по механизму одноэлектронного окисления металлнезависимыми фер' ментами. Окислительное соединение фенолов в течение долгого времени признавали важнейшим биосинтетическим процессом, характерным не только для алкалоидов, НО 8 некоторых случаях Моделирование ферментативных систем 325 |также для таннинов, лигнинов и растительных пигментов. Что [касается химических методов, то различные окислители [Fe3+, [Fe(CN)!~, Pb02, Ag20] могут осуществлять «сшивание» фенолов, и недавно для стимулирования протекания такой реакции при син-¦гезе морфина была использована система с участием таллия(III) I [200]: сн,о СН,0 сн,о он но сн. морфий Механизм включает образование и димеризацию феноксирадика- flOB. I В настоящее время известно множество стабильных радикалов. [Промышленное использование затрудненных фенолов, таких, как ЗЛ.б-три-трег-бутилфенол или 2,5-ди-грег-бутилокситолуол (БОТ), 326 Глава 5 в качестве антиоксидантов в пищевых продуктах и аналогичная функция витамина Е (а-токоферола) в клеточных тканях основаны на их способности образовывать стабильные свободные радикалы такого же типа, что и в реакциях окислительной рекомбинации. ОН 2.,4,6-mpu-/7/?«w-бцггшлфенол витамин Е Другое практическое применение химического окисления следует искать в биосинтезе простагландинов [201, 202]. В природе они синтезируются путем селективного окисления предшественника — жирной кислоты Сго, содержащей три или четыре двойные связи. Полиненасыщенная жирная кислота в присутствии фермента циклооксигеназы окисляется молекулярным кислородом путем двух последовательных реакций радикальной циклизации с образованием бициклического промежуточного продукта — эндо-пероксида. Разлагаясь, он образует различные простагландины, в том числе PGF2 и PGF2a. а также тромбоксан Аг и простациклин (рис. 5.20). модифицированный участок^* ^ ioj- приростный энЭопероксио некоторые синтетические аналоги HN^ СН^ I / II у СН3-< > HN СН СГ С/ NX у О f С»{ / I У» "Ли | у CHf СГ у относительная активность ~o,i .0,1 з -4 4 -7 24 Простагландины открыты в 30-х годах. Как показали наблюдения, они участвуют во многих физиологических процессах, воздействуют на активность многих клеток, в которых синтезируются. Молекулярная основа различных способов действия простагландинов пока не известна, но они, по-видимому, контролируют действие гормонов, а не действуют как гормоны. Позднее особый интерес к простагландинам был вызван их ролью в воспалительных процессах и иммунном ответе, поскольку онн стимулируют синтез ги-стаминов. Широко используемый аспирин (ацетилсалициловая кислота) обладает противовоспалительным и антипиретическим (жаропонижающим) действием. В настоящее время есть основание предполагать, что механизм действия ЭТ9Г9 торые фосфорипировсштае фосфолипаза А 1 многих клеточных мембран— Веажбы аллильный npo-S-атом еобороба селективно уваляется ферментом СООН цис-А',А*,л 11,лх*- эйкозате тра-еновая (арахиЭоновая) кислота + -о-о- циклоок.сиг.еназа (зноопероксийсцнтаза) СООН СООН н ООН энбопероксийный интермевиат (PGG2) Н' "ОН тромбоксан а2 (тха2) СООН СООН н'\>н НО простациклин (PGI?) Рис. 5.20. Биосинтез простагландинов и их производных. 328 Глава 5 лекарства заключается в прекращении синтеза простагландинов путем ингибирования циклооксигеназы, которая ответственна за образование промежуточного продукта — эндопероксида. Эндопероксид и тромбоксан Аг, продукт непроста-гландиновой природы, являются мощными физиологически активными агентами, которые, как известно, стимулируют агрегацию тромбоцитов и сужение сосудов. Оказалось, что синтетические аналоги эндопероксида, в которых пероксидная группа замещена, обладают аналогичными свойствами. Некоторые из них даже более активны. Другое производное, простациклин, обладает противоположным действием, растворяя агрегаты тромбоцитов. Это самый мощный среди всех известных антн-агрегирующих агентов. Открытие этих двух новых классов соединений, тромбо-ксанов и простагландинов, их противоположное действие на сердечно-сосудистую систему и ингибирование их синтеза определенными противовоспалительными агентами, — все это позволит по-новому взглянуть на возможность предотвращения и лечения атеросклероза [1203]. Есть надежда, что другие синтетические аналоги этих новых соединений найдут интересное терапевтическое применение для контроля тромбоза и других нарушений сердечно-сосудистой системы в целом. Кроме того, синтетические модифицированные аналоги простагландинов можно рассматривать как потенциальные контрацептивы. В небольших дозах онн вызывают искусственное прерывание беременности. Большой вклад в описание свойств и синтез производных простагландинов сделали Самуэльсон и Кори [201]. Поскольку циклизация пероксидного радикала занимает важное место в процессах биологического окисления, то для объяснения механизма реакции были использованы простые органические модели. Такие модельные исследования помогают химикам также понять общие принципы активности радикалов. Портер и сотр. [204] сообщили о методе получения определенных ненасыщенных пероксидных радикалов. Самое главное в этом методе то, что атомы водорода в пероксидной функции (ROOH) гораздо легче отрываются трет-бутоксильными радикалами, чем атомы водорода, присоединенные к углероду. Ди-трет-бутилпер-оксалат (ДБПО) генерирует пероксидные радикалы, способствуя протеканию двух последовательных реакций радикальной циклизации. ноо + ДБПО аналогично: Моделирование ферментативных систем 329 [Следовательно, эти модельные системы пригодны для систе-¦тического изучения радикальной циклизации, приводящей к об-азованию эндопероксидов, промежуточных продуктов биосинтеза фостагландинов. [Вполне приемлем следующий механизм, согласующийся с экспериментальными данными: нею ^ -ост ^ + -j-o« оо- ООН vo о о о 4- ROO- циклизация у-гидроперокси- ci у^н рь «гн" нх V^Ph н н Кроме того, были получены другие простаноидные эндопер-оксидные модельные соединения. Очень важна реакция гидропер-•оксибромирования циклопропанов ¦юмидов в 1,2-диоксоланы [205]. Из приведенной схемы синтеза Тщно, что циклопропановые Жльца могут также служить как Трфективные и удобные синтоны Ля получения модельных соединений эндопероксидов. Наконец, следует упомянуть о попытке синтезировать несколько производных 2,3-диокса-бицикло [2.2.1] гептана, напряженного бициклического перекидного ядра простагландинового ндопероксида [206]. Эти производные получаются из 2,3-диоксабицикло [2.2.1] гептена-5 ривным восстановлением диимидом или хлорированием. | Следует учитывать, что исследования Портера и сотр. по внутри-Влекулярному катализу проводились с целью выявления раз-ичных аспектов функции ферментов, а не с целью воспроизведения ферментативного катализа. Тем не менее иногда именно Ph PhimV"^--р '-О 1.2-биоксалан Ag,0 HjOj/NBS Ph IlllllPh -^Mll Br ООН селек- 330 Глава 5 Ph Ph Ph ""'"Cl -Cl о Ph такого рода задачи следует решать прежде, чем переходить к созданию «искусственных ферментов». 5.7. Биомиметические реакции полиеновой циклизации Биомиметический синтез можно определить как планирование и проведение в лабораторных условиях реакций, в основе которых лежат уже установленные или предполагаемые биохимические процессы. Это подразумевает создание новых для небиологических систем химических превращений и разработку изящных методов полного синтеза предшественников различных природных соединений. В этом направлении были сконцентрированы усилия Ван Тамелена и сотр. [207] и Джонсона и сотр. [208, 209]. 5.7.1. От сквалена до ланостерина Сквален — предшественник стеринов и полициклических три-терпенов. В 50-х годах Сторк и Эшенмозер предположили, что биогенетическое превращение сквалена в ланостерин включает синхронную окислительную циклизацию. Процесс катализируется кислотой и протекает через образование ряда карбониевых ионов, обеспечивающих замыкание всех четырех колец. В настоящее время существует убедительное доказательство того, что первой стадией является селективное эпоксидирование двойной связи с образованием сквален-2,3-оксида (рис. 5.21). Ранние исследования Ван Тамелена [210] показали, чтосквален может быть превращен химическим путем в 2,3-бромгидрин обработкой бромноватистой кислотой в водном растворе глима. Кроме того, при обработке сквалена N-бромсукцинимидом (NBS) в воде селективно образуется желаемый конечный бром-гидрин. Обработка основанием в этаноле приводит к образованию рацемического сквален-2,3-оксида. При использовании гомогената крысиной печени в стандартных аэробных условиях рацемический сквален-2,3-оксид в конечном счете дает стериновые фракции, которые могут быть очищены хроматографически. Более того, было показано, что сквален-2,3-оксид синтезируется непосредственно из сквалена в стеринобразующей системе кры- 332 Глава 5 синой печени и служит предшественником стеринов; он гораздо эффективнее, чем сквален, участвует в процессах, протекающих в анаэробных условиях. Следовательно, весьма вероятно, что именно промежуточный сквален-2,3-оксид циклизуется под действием фермента, что приводит к образованию ланостерина, предшественника холестерина и других стероидных гормонов. Естественно, что при ферментативном процессе образуется только один изомер эпоксида — 3-5-изомер |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 |
Скачать книгу "Биоорганическая химия" (8.62Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |