ехмерна, данная система плоская. Это вполне подходящая модель для оценки гидрофобных и электростатических взаимодействий при известной геометрии. Наличие имидазольной группы в ^-положении обеспечивает каталитический эффект, наблюдаемый при гидролизе эфиров.

¦Изучен ряд ароматических эфиров с возрастающей степенью гидрофобности. Для соединений с п =2 или 3 относительная скорость гидролиза вдвое больше, чем для п — 1:

о

R—С—О

СООН

гЭе R = CH3,

'(CHJl—

(СН2)„-

314

Глава б

Обнаружено, что с увеличением размера гидрофобной группы в молекуле эфира скорость катализируемого гидролиза также возрастает. Однако эти эфиры, по существу, обнаруживают одинаковую активность к имидазолу как нуклеофилу. Следовательно, опираясь на пространственные модели, можно предположить, что две СН2-группы между системой ароматических колец и эфирной группой необходимы для обеспечения гидрофобного контакта с а-поверхностью стероидной молекулы, а гидрофобные взаимодействия между субстратом и катализатором благоприятствуют протеканию катализируемого имидазолом гидролиза эфиров.

Наблюдаемая скорость характерна для реакции истинно второго порядка, что указывает на стехиометрию 1:1. Из-за плохой растворимости кинетика насыщения не измерялась; ни kKaT> ни Кт не были установлены; удалось оценить лишь константы скорости второго порядка. Пространственная структура образующегося в результате продуктивного связывания тетраэдрического соединения свидетельствует о том, что между субстратом и стероидными кольцами возможно эффективное гидрофобное связывание. Достоинством этой системы является малая конфор-мационная подвижность как субстрата, так и катализатора.

Н

Еще один пример применения такого Стероидного катализатора можно встретить при изучении общего основного катализа Р-эли* минирования Р-ацетоксикетонов [192].

О О

Аг—СН—СН2—С—СН3 -=^> Ar—СН—СН—С—СН3 ОАс

Скоростьлимитирующей стадией в этой реакции является катализируемая основанием енолизация кетона. Если Аг = фенил, нафтил и фенантрил, скорость возрастает благодаря гидрофобным взаимодействиям в 9,0, 27 и 110 раз соответственно.

Поскольку для имидазола р/С = 7,1, а для соответствующего стероидимидазола рК = 7,2, то основность катализатора, по-видимому, не относится к тем факторам, которые ответственны за

Моделирование ферментативных систем

315

H,N

1астание скорости. Результаты показывают, что все три суб-ёата обнаруживают одинаковый характер кинетики гидролиза. ¦ принципе образование стероидимидазольного комплекса должно скорее замедлять, чем ускорять, реакцию. Следовательно, размер арильной группы должен вызывать противоположный эффект, обеспечивая лучшее структурное соответствие. Другими цдовами, должны существовать какие-то благоприятные некова-яентные взаимодействия между субстратом и остальной частью стероидной молекулы. Фактически конформации переходного состояния должна быть такой, чтобы при взаимодействии стероидных и субстратных колец «нижняя» сторона стероидной структуры была защищена от воды. Следовательно, сильное и благо-¦иятное гидрофобное связывание — главная причина возрастания скорости, наблюдаемого в случае производных фенантрена. Сказанное иллюстрируется следующей схемой:

_ _ _....._.

катионными ацетильными субстратами [193]. Обнаружена общая закономерность: для катионных субстратов наблюдается замедление скорости, а для анионных — возрастание. Однако анионная группа в мета-положении вызывает большее увеличение скорости, чем в пара-положении. Здесь мы впервые сталкиваемся с

С

Катализом как результатом электростатического взаимодействия Удаленных от реакционного центра заряженных групп с достаточно точно установленной геометрией.

Щ Из приведенных ниже структур видно, что СОО" и NH3-гРуппы в составе тетраэдрического промежуточного соединения

\ каталитический центр

Iориентация в составе продуктивного комплекса

ООО® О О

СН3

NO,

N02

N(CH3)3

NO,

.L

316

Глава 5

могут приходить в близкий контакт друг с другом без напряжения. Контакт между 11-аммониевым ионом и я-карбоксилатом субстрата возможен, но только после десольватирования ионньгх групп без образования компенсационной водородной связи, в то время как 11-аммониевый ион и n-карбоксилат могут прийти в контакт без вмешательства воды и образовать хорошую водород, ную связь. Другими словами, близкий контакт необходим для сильного электростатического взаимодействия, но возможен лишь в том случае, если потеря сольватной воды компенсируется образованием новой водородной связи. Присутствие С-18 метальной группы не стерическое препятствие.

еО Н

В заключение отметим, что стероидная система вполне пригодна для моделирования ферментов, поскольку в ней происходит связывание катализатора с субстратом и существует определенная селективность к некоторым субстратам. Чтобы заставить субстрат связываться только одним способом, необходимо увеличить связывающую способность стероидимидазольной системы.

С этой целью в группе Гутри планируется синтезировать сте-роидимидазольный димер путем соединения двух кетонных аналогов ароматическим диамином. Предполагается, что в полученной трехмерной молекуле субстрат будет «проглочен» димерным катализатором, в пасти которого гидрофобное связывание возникает уже с двух сторон реакционного центра субстрата. Пока получено бис(11)-кетопроизводное, и для него наблюдалось 1000-кратное увеличение скорости по сравнению со скоростью реакции, катализируемой имидазолом.

¦ Способность природных катализаторов осуществлять селективную функционализацию простых субстратов основана на хо-роЩо работающем принципе, к которому до недавнего времени химики не обращались [194]. Например, ферментативные системы, такие, как десатуразы, могут окислять единственную неактивированную углеводородную связь в специфическом месте алкильной цепи стеариновой кислоты и превращать ее в олеиновую кислоту, имеющую только ^ис-конфигурацию.

ОН

СООН

олеиновая кислота

И Следовательно, огромное увеличение скорости и образование в ходе реакции только одного продукта, когда возможно образо-вание множества,— вот характерные особенности ферментативных

318

Глава о

процессов. Бреслоу и сотр. [194, 195] впервые продемонстриро. вали этот принцип селективной фунщионализации в обычной хи-мической реакции, осуществив избирательное окисление алкиль-ных цепей. Для того чтобы реагент атаковал неактивированную СН2-группу, была использована фотохимическая активация бен-зофеноновым триплетом (триплетная реакция Янга) и исследо-вано внутримолекулярное внедрение бензофенонкарбоксиэфиров в алканолы (рис. 5.18).

Радикальная реакция протекает с образованием ковалентного промежуточного соединения. После озонолиза бензофенон регенерируется, а ковалентно связанная алкильная цепь (субстрата) селективно окисляется с выходом до 66% (табл. 5.2).

Таблица 5.2. Наблюдаемая степень окисления алкильной цепи [194]

Место окисления Степень окисления (%) алкильных цепей различной длины а

с» Си С.20

С-8 _ _ _

С-9 — — — —

С-10 — 8 8 5

С-11 11 10-12 17 15

С-12 49 8—13 21 20

С-13 22 3—10 18 19

С-14 — 56—66 12 19

С-15 — 7—10 5 13

С-16 — — 13 8

С-17 — — 6 —

а Прочерк означает, что продукт не обнаружен.

Алкиловые эфиры бензофенон-4-карбоновой кислоты способны включаться в мицеллы, образованные, например, додецилсульфа-том натрия или лецитином, и могут быть использованы как фотохимические зонды для моделирования мембранных структур [196].

Итак, налицо возможность использования принципа функцио-нализации для разработки различных специфических реакций. В частности, соответствующим образом сконструированные жесткие модельные системы, такие, как стероидные матрицы, были использованы для разработки новых подходов к химическому синтезу гормонов, при которых может быть достигнута повышенная селективность. Например, путем присоединения бензофенонового хромофора в За-положение стероидной молекулы [197] при различных экспериментальных условиях был получен ряд селективно функционализированных производных (рис. 5.19),

Рис. 5.18. Подход к реакциям селективной функционализации, разработанный Бреслоу.

27Х ее/

5.19. Селективная функционализация стероидов.

322

Глава 5

Было также показано, что ковадентная связь между субстратом и «катализатором» не всегда необходима. В приведенном ниже примере вполне достаточно электростатических взаимодействий для сближения двух молекул настолько, чтобы произошла реакция внедрения по связи с удалением атома водорода.

стероидные продукты, образующиеся

е результате внедрения по связи и усиления

""ЛОМОв

Проба

Один из вариантов селективной функционализации — использование эфира n-дихлориодбензойной кислоты для проведения реакций внутримолекулярного галогенирования и элиминирования [198]:

С1

с6н.

Такой подход применен при создании нового метода синтеза гормона надпочечников кортизона [199]:

Моделирование ферментативных систем

323

ОН

кортизон

|В различных матрицах атаке подвергаются различные положе-Ь стероидной молекулы. Это скорее напоминает геометрический Ьтроль процесса функционализации, присущий ферментам, а не

СООН

НО-

ш-

о о-

СООН

(+)-винная кислота

0-

СН2ОН

- с

f^O^ сн2о о о-1

г/

СН20

324

Глава 5

обычный, характерный для химических реакций контроль активностью групп. Эти матричные реакции галогенирова-ния обнаруживают и катализ, и специфичность, и они действительно биомиметические [350].

Недавно в группе Шенвэ путем сочетания принципов донорно-акцепторного комплексообразования и селективной функционализации создана интересная модель фермента десатуразы. Был синтезирован краун-эфир, имеющий боковые цепи с бензофеноновым остатком. Исходным соединением служила оптически активная форма винной кислоты.

Гидрофильная полость кра-ун-эфира может связывать алкиламмониевые соли, и при облучении система должна селективно создавать в присоединенной к ней алкильной цепи двойную свя