Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Г.Дюга, К.Пенни

ппы, сульфгидрильные группы и аминогруппы.

Каким образом такое ограниченное число функциональных групп участвует в разнообразных ферментативных реакциях и каким механизмом можно объяснить огромную скорость ферментативных реакций? Такие фундаментальные вопросы должны быть поставлены при проектировании биоорганической модели фермента [130J.

В общем к модели фермента предъявляют два требования: а) она должна в значительной мере воспроизводить механизм ферментативной реакции и б) помогать объяснить возрастание скорости реакции на основе структурных представлений и механизма. Естественно, что все сведения, полученные с помощью моделей, должны быть в конечном счете сопоставлены с поведением изучаемой ферментативной системы in vivo для того, чтобы приблизить биоорганические модели к существующим в природе системам.

Однако модельное соединение может обладать общими свойствами, присущими более чем одному ферменту! В таком случае требования, предъявляемые к созданию хорошей модели фермента, могут быть обобщены в виде следующих пяти критериев:

1) поскольку в основе биологической подвижности и специфичности лежат нековалентные взаимодействия, то модель должна обладать хорошим (гидрофобным) участком связывания субстрата;

2) модель должна обеспечивать возможность формирования электростатических и водородных связей, чтобы надлежащим образом связывать субстрат;

3) каталитические группы должны быть тщательно выбраны и надлежащим образом расположены в модели, для того чтобы проходила каталитическая реакция,

4) структура модели должна быть жесткой и строго соответствовать ориентации и структуре субстрата;

Моделирование ферментативных, систем 265

5) желательно, чтобы модельное соединение было водорас-I творимым и каталитически активным при физиологических значениях рН и температуры. I Эти критерии весьма условны, однако в них в неявной форуме выражена мысль, что только путем правильного выбора матрицы, способствующей сближению каталитических групп с субстратами, может быть сконструирован эффективный катализатор. Матрица не участвует активно в катализе, а только сближает и жестко закрепляет субстрат и каталитическую группу (или группы) и правильно их ориентирует относительно друг друга. Есть надежда, что матрица, подобно ферменту, будет в процессе связывания субстрата увеличивать энергию его основного состояния благодаря увеличению жесткости и искажению связи. К тому же правильное геометрическое соответствие между модельным катализатором и субстратом приведет к повышению специфичности и эффективности реакции. Эти соображения имеют фундаментальное значение в данной главе. [В заключение отметим: чтобы модель фермента была действующей, она должна отвечать ряду критериев, характерных для ферментативного катализа, в том числе обладать субстратной специфичностью, т. е. селективно связывать субстрат. Каталитическая реакция, моделирующая ферментативный процесс, должна также подчиняться кинетике Михаэлиса — Ментен (явление насыщения субстратом); при этом должна увеличиваться скорость реакции и осуществляться би- и/или полифункциональный катализ [348].

К настоящему времени удалось промоделировать в основном ^ько гидролитические ферментативные процессы, но вполне льно, что в скором будущем станет возможным ступенчатый интез макромолекул, таких, скажем, как белки и нуклеиновые кислоты. Например, если вещества со структурой, напоминающей рецепторы для лекарственных препаратов, удастся включить •в синтетические мембраны, то станет возможным изучение этих рецепторов без каких-либо осложнений иммунологического и 'токсикологического характера. Кроме того, способность мембран "разделять заряженные частицы может найти промышленное применение в системах для накопления энергии или производства водорода.

¦ Начнем эту главу, посвященную моделированию ферментов, с описания свойств, в том числе химических, некоторых синтетических органических акцепторных молекул, обладающих способ-юностью различать энантиомеры. В последующих главах рассматриваются еще шесть подходов к моделированию ферментов, f- также приведены интересные и перспективные модели ферментов и коферментов (особенно это касается гл. 7, посвященной Созданию и функционированию коферментов).

лиз

тол pea син

266

Глава 5

5.1. Донорно-акцепторное комплексообразование (химия комплексов типа «хозяин — гость»)

Установленный Педерсеном [132, 133] факт, что краун-эфиры обладают уникальной способностью образовывать стабильные комплексы с ионами металлов и алкиламмониевыми катионами первичных аминов, открыл новые горизонты в органической химии [362—354] *.

12.-краун-4-Эфир

Используемая для краун-эфиров сокращенная номенклатура довольно проста: первое число означает общее число атомов в кольце, а второе — общее число гетероатомов. Легко усмотреть аналогию между такими комплексами, имеющими «полость» для связывания лиганда L, и активным центром фермента, специфически узнающим свой субстрат. Размер макроцикла может меняться и тем самым обеспечивать связывание лигандов разных размеров. Циклические полиэфиры типа «краун» сравнительно легко можно получить и подвергнуть разнообразным структурным модификациям. Эту область химии Крам предложил назвать химией до-норно-акцепторного комплексообразования** [134—136]. Напомним также о гипотезе «замка и ключа», предложенной Фишером в 1894 г. для описания структурного соответствия между ферментом и его субстратом в ферментсубстратном комплексе. Помимо ферментативного катализа и ингибирования комплексообразование играет первостепенную роль в таких биологических процессах, как репликация, хранение и передача генетической информации, иммунный ответ и транспорт ионов. В настоящее время накоплено уже достаточно сведений о структуре таких комплексов, чтобы подтолкнуть химиков-органиков к созданию высокоструктурированных молекулярных комплексов и к изучению специфического химизма процессов комплексообразования.

Высокоструктурированный молекулярный комплекс состоит по меньшей мере из одного донорного («гостя») и одного акцепторного компонента («хозяина»). Акцепторный компонент можно определить как органическую молекулу или ион, связывающие группы

* Недавно были опубликованы две книги по синтезу и применению краун-эфиров: R. М. Izatt, I. J. Christensen (Eds.). Synthetic Multidentate Macrocyclic Compounds. Academic Press, New York, 1978; R. M. Izatt, J. I. Christensen (Eds). Progress in Macrocyclic Chemistry, Vol. 1. Wiley, New York, 1979.

** Можно использовать также название рецептор-субстратное комплексообразование.

Моделирование ферментативных систем

26?

f-орого в составе комплекса направлены навстречу друг другу, ¦норный компонент можно определить как молекулу или ион,

взывающие группы которого направлены в разные стороны. Донорами могут быть органические соединения или ионы, ионы металлов или координационные соединения металлов. Обычно

эостые доноры доступны, в то время как акцепторы необходимо

Вручать сложным синтетическим путем *.

, Донорно-акцепторное взаимодействие подразумевает компле-ентарную пространственную упорядоченность центров связывания в доноре и акцепторе. Поэтому в любом синтетическом до-эрно-акцепторном комплексе центры связывания (полярные и Мюльные) и стерические барьеры должны быть локализованы ¦ределенным образом, чтобы структуры обоих компонентов соот-Вствовали друг другу. Свойства существующих в природе акцепторов, мицелл и циклодекстринов рассмотрены в следующих эазделах данной главы. Простетические группы гемоглобина, юрофилла или витамина Bi2 также принадлежат к этой ка-Вории, поскольку селективно связывают ионы железа, магния [кобальта.

На рис. 5.1 приведены некоторые доступные синтетические акцепторные соединения. Можно ли использовать такие органические краун-эфиры в качестве аналогов ферментов для разделения энантиомеров (или рацемических смесей)? Крам и др. со-эбщили, что хиральные комплексы краун-эфиров действительно эбладают этим удивительным свойством селективно связывать эдин из антиподов аминокислотных производных [134—136]. При создании акцепторных молекул неоценимую помощь оказывают лолекулярные модели Кори — Полинга — Колтуна [137, 138]. Лространственные модели дают возможность находить акцепторные структуры, способные связывать в качестве доноров определенные аминокислоты. Например, главное при создании акцептора — это вопрос влияния взаимного расположения центров связывания на их связывающую способность. Другая проблема заклю-[ается во введении заместителей в такие положения, которые направлены к функциональным или связывающим центрам до-|>рных соединений [137].

П После многочисленных попыток создать хиральные краун-[фиры оказалось, что желаемые свойства появляются при введении в качестве заместителя в 2,2'-положения макроцикла 1,1 '-би-рафтильной группы. Нафталинсодержащая система, выбранная В практических и общих соображений, придает обычным цикли-1еским полиэфирам жесткость и липофильность. Синтез такого акцептора приведен на рис. 5.2.

* Константы ассоциации простых алкиламмониевых солей с 18-краун-б-эфи-Ром в CDCU при 25°С равны ~ 106 л/моль, что соответствует свободной энергии Ьоцесса комплексообразования ДО" та —33,5 кДж/моль (—8 ккал/моль).

R, = CH3

= сн2—о—сн2—соон R2 = H = Br

Рис. 5.1. Примеры акцепторных молекул.

Это хиральный акцептор с осью симметрии С2, в котором двугранный угол между плоскостями соединенных друг с другом нафталиновых колец может варьировать от 60 до 120°. Введение бинафтильной системы в краун-эфир приводит к нарушению планарности макроциклического кольца и скручиванию его подобно спирали. Известны как (5,5)-, так и (R, R) -конфигурации. Будучи оптически активными, они могут использоваться для разделения рацемических солей первичных аминов и амино-эфиров.

Образующиеся при этом диастереомерные «активированные комплексы» высокоструктурированы, и различия между ними ле жат в основе так называемого хирального узнавания (термин предложен Крамом). Система жидкостной хроматографии для разделения рацемических солей аминов

страница 46
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (8.62Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(23.10.2017)