Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Г.Дюга, К.Пенни

случаях гидролиз амидной связи может также ускоряться. В приведенном ниже примере каталитический эффект оказывает пиридиновое кольцо. Первая скоростьлимитирующая стадия (медленная) приводит к образованию промежуточного ацилпиридиния(1-11), напоминающего ацильное производное фермента, обнаруживаемого во многих ферментативных реакциях. Это промежуточное соединение затем быстро гидролизуется водой.

Введение в биоорганическую химию

19

СШ

NO,

^ "NH ^\ .СН-СНз

HN^—СН,—СООН

— H,NCH,CO0H

меЭленно.

1-10

OzN

JN

О

N02

nh I

СН

0,N

ГУ

NO,

быстро

-ch,

1-11

HOOCx CH3 1-12

Последний пример взят из химии стероидов, он демонстрирует важное значение жесткой структуры. Сольволиз ацетатов (1-13) и (1-14) в смеси метанола и триэтиламина проходит гораздо'быстрее, если они имеют |3-ОН-группу при 5-м атоме углерода, причем скорость гидролиза увеличивается примерно в 300 раз.

АсО

Н

1-13

АсО цис-положение

ОН

1-14

Причины такого поведения становятся ясными, если изобразить молекулу в трехмерном пространстве (1-15). Жесткость стероидного скелета обусловливает такое расположение двух

СНз

1-15

20

Глава 1

функциональных групп, при котором возможен внутри- и межмолекулярный катализ. Ближайшая гидроксильная группа способна участвовать в реакции гидролиза, образуя водородную связь при взаимодействии с молекулами растворителя, и карбонильная группа проявляет более высокую электрофилышсть. Такой механизм реакции напоминает сольволиз эфиров по механизму общего кислотно-основного катализа (гл. 4).

Приведенные примеры показывают, что многие основные реакции, протекающие в активных центрах ферментов, можно моделировать, используя взаимодействие обычных органических соединений в отсутствие белков. Роль последних заключается в узнавании субстратов и их ориентации, а сама химическая реакция часто осуществляется под действием кофакторов (коферментов), которые в свою очередь должны специфически узнаваться белками или ферментами. Последняя глава этой книги посвящена химическим аспектам функционирования коферментов и их строению.

1.3. Молекулярная адаптация

При конструировании биомоделей также важны и должны учитываться другие факторы наряду с эффектами сближения. Например, в 1950 г. на Первом симпозиуме по химико-биологической корреляции Фридман предложил концепцию биоизостериче-ских групп [1]. В наиболее широком понимании этим термином обозначают химические группы, обладающие близкими размерами и формой и вследствие этого способные конкурировать за одну и ту же биологическую мишень. Эта концепция имеет важное значение для молекулярной фармакологии, особенно для поисков новых лекарственных препаратов методом вариации или молекулярной модификации [2].

Проиллюстрируем эту концепцию несколькими примерами из фармакологии. Два нейромедиатора — ацетилхолин (1-16) и карбахол (1-17) — имеют сходное с мускарином действие (области биоизостерической эквивалентности выделены). Мускарин (1-18) —

О

О

1-18

1-17

0.44 км '

Введение в биоорганическую химию

21

алкалоид, ингибирующий действие ацетилхолина. Он обнаружен, например, в Amanita muscaria (Fly Agaric) и других ядовитых грибах. В соответствии с его структурой для блокирования действия ацетилхолина на рецепторы клеток гладких мускулов и клетки желез он должен присоединяться, как показано на схеме.

5-Фторцитозин (1-19)—аналог цитозина (1-20) и часто используется в качестве антибиотика при бактериальной инфекции.

Одна из серьезных проблем при создании лекарственных препаратов состоит в подборе условий лечения, при которых не повреждались бы здоровые ткани, но разрушались бы инфицированные клетки или бактерии. Согласно новому подходу, лекарство «маскируют», т. е. так химически модифицируют, чтобы при проникновении в организм лекарство убивало вторгающиеся микроорганизмы, не затрагивая здоровых тканей. Такой подход основан на использовании обычного для многих микроорганизмов явления—транспорта пептидов. Соединение (1-19) через свою аминогруппу химически присоединяется к небольшому пептиду. Этот пептид содержит D-аминокислоты, поэтому он не гидролизуется обычными ферментами и проникает в ткани человеческого организма. Однако пептид с присоединенным к нему лекарственным препаратом проникает и в бактериальные клетки. Там он утилизируется и освобождает активный антибактериальный препарат, который убивает только чужеродные клетки. Такого рода подходы разрабатываются группой Стейнфельда. Транспорт лекарственных препаратов с помощью пептидов оказался весьма эффективным способом борьбы со многими болезнетворными организмами.

Аналогично 1-р-о-2-дезоксирибофуранозил-5-иодурацил (1-21) является антагонистом 1-р-о-2'-дезоксирибофуранозилтимина, или

Н

Н

1-1Э

1-20

ОН

ОН

1-21

1-22

22

Глава 1

тимидина (1-22). Другими словами, он способен предотвращать действие последнего в биологических системах, хотя и не обязательно выполняет его функции. Такой измененный метаболит называется антиметаболитом.

Еще одним примером молекулярной модификации служит синтетический нуклеозид арабиноаденозин (1-23), который обладает значительной активностью к вирусу герпеса и поэтому широко применяется в современной химиотерапии. Сходство этого

ОН ОН

1-23 1-24

соединения с дезоксиаденозином (1-24), нормальным компонентом ДНК, поразительно (гл. 3). Молекулы этих соединений почти идентичны и различаются лишь наличием или отсутствием 2'-гид-роксильной группы. По сравнению с рибозным кольцом, присущим РНК, эта группа имеет обращенную или эпимерную конфигурацию и, следовательно, принадлежит к арабинозному ряду. Интересно, что простое обращение конфигурации при С-2' придает соединению антивирусные свойства. Механизм его действия хорошо изучен. Оказалось, что после фосфорилирования оно действует как мощный ингибитор синтеза ДНК (подробнее см. гл. 3). Аналогично арабиноцитидин наиболее эффективен против острой миелобластической лейкемии (разд. 3 5). Очень интересен и тот факг, что этот противовирусный антибиотик (1-23) продуцируется бактерией Slreptomyces antibioticus. Это дает возможность производить большие количества препарата с помощью процесса ферментации.

В качестве биоизостерических аналогов биологически важных фосфатов нуклеозидов и других соединений был синтезирован ряд органических фосфонатов [3] 5-Энантиомер 3,4-диоксибутил-1-фосфоновой кислоты (ДОБФ), например, получен как изостери-ческий аналог sn глицеро 3-фосфата [4]. Полученное соединение при низких концентрациях является бактериостатиком для некоторых штаммов Е. coli и В. Subtilus. Поскольку sn-глицеро-З-фос-фат составляет основу фосфолипидов (важных компонентов клеточных мембран) и способен участвовать в метаболизме липидов и в гликолитических превращениях, он чувствителен к ряду ферментов, участвующих в этих процессах. Фосфоновая кислота так-

9

Введение в биоорганическую химию

23

же может участвовать в этих процессах, но только в определенной степени. Например, она не гидролизуется до глицерина и неорганического фосфата. Разумеется, ^-энантиомер лишен био-'. логической активности.

Н

но—с—сн[

НОСН?

¦ро3на

но—?—сн{

•РО,Н

Зп2.

носн

/

sn- гпицеро-3-фосфорная кислота 1-26

^-ДОБФ

l-as

Наличие атома галогена в молекуле иногда приводит к появлению интересных свойств. Например, введение атома галогена 9а-положение кортизона (1-27) повышает активность гормона, , удлиняя его период полупревращения. Активность повышается , в следующем порядке: I > Br > CI > F > Н. Эти аналоги кортизона используются при диагностике и лечении расстройств коры надпочечников и в качестве противовоспалительных средств [2].

ОН

1-27

Следующий пример: нормальная щитовидная железа отвечает за синтез и выделение необычной аминокислоты — тироксина 1(1-28). Этот гормон регулирует скорость клеточных окислительных процессов [2].

СН2\ Л,н

с;

h,n

тироксин

1-28

СООН

, Присутствие объемистых атомов иода препятствует свободному [вращению вокруг эфирной связи и вынуждает плоскости ароматических колец оставаться перпендикулярными друг другу. Следовательно, можно сделать вывод, что такая конформации важна , для механизма действия гормона. Было высказано предположение

24

Глава 1

о том, что фенилаланиновое кольцо с двумя атомами иода участвует во взаимодействии со связывающим центром.

Наличие алкильных групп или цепей также может влиять на биологическую активность субстрата или лекарственного препарата. Интересны в этом отношении антималярийные препараты — производные 6-метокси-8-аминохинолина (1-29) (аналоги прима-хина). Активность соединений, для которых п — любое число от

Н3СО

(СН2)„—N

-сн.

-СН3

аналоги примахина

2 до 7, повышена. Следовательно, правильная укладка боковой цепи в связывающем центре * или на белке каким-то образом определяется размером и формой боковой цепи.

Наконец, следует упомянуть о молекулярной адаптации на конформационном уровне. Действительно, можно привести много примеров, один из них — распространенный наркотик фенцикли-дин (1-30), известный как hog или «ангельский» порошок. Этот сильный галлюциноген в то же время и эффективное обезболивающее средство. Такие свойства можно объяснить соответствую-

СН,

НО

фенцикпиВин 1-30

* Теория рецепторов — тема, более подходящая для обсуждения в книге по медицинской химии. В широком смысле рецептор — это комплекс белков и липидов, которые при связывании с определенной органической молекулой (эффектором, возбудителем нервного импульса) подвергаются физическому или конфор-мационному изменению. Это изменение обычно вызывает серию последовательных событий, приводящих к физиологическому ответу. В определенном смысле можно провести аналогию между рецепторами и ферментами.

Введение в биоорганическую химию

25

щим пространственным расположением атома азота и фенильного кольца, что делает это соединение удачным аналогом морфина (1-31) на рецепторном уровне. Приведенный пример подчеркивает, что подходящая конформации соединения (иногда неожиданно) может обусловить

страница 4
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (8.62Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(28.06.2017)