Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Г.Дюга, К.Пенни

имия — часть фармакологии.

Какие же инструменты нужны для проведения исследований с помощью биоорганических моделей? Подходы, принятые в органической и физической органической химии, уже сами по себе обеспечивают наилучшие возможности построения моделей, т. е. моделирования молекулярных событий, которые составляют основу жизнедеятельности. Весьма значительное направление классической органической химии посвящено природным соединениям. Химия природных соединений дала очень много сведений, оказавшихся полезными при обнаружении и описании специфических молекулярных процессов в живых системах. Достаточно вспомнить, например, об антибиотиках, некоторых алкалоидах, о создании новых лекарственных препаратов для медицины сегодняшнего и завтрашнего дня.

Для любого процесса в живом организме необходима энергия, которая получается при протекании химических реакций внутри клетки. Основу биохимических процессов составляют химические превращения, в частности реакции окисления и восстановления. Биологическое окисление служит, таким образом, основным источником энергии для ряда внутренних биологических изменений. Многие из протекающих при таком окислении реакции заключаются в «сжигании» компонентов пищи, например Сахаров или липидов, что дает энергию, используемую затем для осуществления таких важных процессов жизнедеятельности, как рост, размножение, поддержание гомеостаза, мускульная работа и выделение тепла. Эти превращения включают также связывание кислорода: дыхание — это биохимический процесс, в результате которого молекулярный кислород восстанавливается до воды. При метаболизме энергия сохраняется аденозинтрифосфатом (АТР), богатым энергией соединением, которое, как известно, служит универсальным переносчиком энергии.

Часть энергии «двигателя внутреннего сгорания» клетки используется для ремонта «машины». «Машина» состоит из структурных компонентов, которые должны ею самовоспроизводиться. Обычно в результате горения (окисления) выделяется только тепло плюс свет и образуются продукты горения. Однако в результате биологического окисления (сгорания) помимо простого выделения тепла большое количество энергии используется для

Введение в биоорганическую химию

15

приведения в движение «молекулярного мотора», который синтезирует свои собственные копии, а также выполняет механическую работу. Поскольку эти превращения протекают при низкой температуре (температура тела 37 °С) и в водной среде, то для регулирования скорости высвобождения и передачи энергии необходимы катализаторы. Следовательно, помимо структурных компонентов «машина» клетки должна включать молекулярные катализаторы. Эти катализаторы должны проявлять высокую эффективность (минимум непроизводительных затрат), специфичность, чтобы осуществлять вполне определенные превращения.

Структурные компоненты не меняются; нас интересует в данном случае, что же участвует в превращении. Если необходимо провести определенные реакции с образованием или разрывом химических связей, исходя из конкретного соединения, то необходимо «сконструировать» подходящий специфический катализатор, способный узнавать этот субстрат. Другими словами, в основе всех биохимических явлений лежит соответствие молекулы субстрата и специфической реакции, которую он должен претерпеть, другой структуре более высокого порядка, содержащей всю информацию о планируемом специфическом превращении. Только большие макромолекулы могут содержать молекулярную информацию, достаточную для узнавания субстрата, с одной стороны, а с другой — для термодинамически эффективного превращения. В роли таких макромолекул выступают белки. Они должны обладать чрезвычайно гибкими физико-химическими свойствами, поскольку их субстраты — огромное множество соединений, весьма различающихся по своим физическим и химическим свойствам.

Следовательно, необходимо, чтобы состав белков мог меняться в широких пределах, так чтобы они узнавали различные субстраты и взаимодействовали с ними. Для некоторых белков требуется присутствие других соединений (небелковой природы) для участия в процессах узнавания и превращения. Такие соединения называются коферментами. Поэтому можно заранее сказать, что катализаторы белковой природы, или ферменты, должны обладать высокой степенью упорядоченности и организации. Кроме того, вся необходимая информация должна быть записана наиболее компактным образом. Такие упорядоченные биополимеры, с помощью которых работает и самовоспроизводится «двигатель внутреннего сгорания» клетки, также должны совершенно точно воспроизводиться. Было установлено, что действие ферментов высокоспецифично структуре субстратов. Следовательно, информация о молекулярной организации белков (ферментов) должна надежно храниться, будучи записанной на стабильном, относительно консервативном языке. И вот тут-то выходят на сцену нуклеиновые кислоты. Значит, существует еще одно соответствие

16

Глава 1

структур биополимеров, при котором информация, содержащаяся в белках и записанная в линейной молекулярной форме, может копироваться и передаваться другим клеткам.

Наилучший способ менять содержание информации, заложенной в макромолекуле,— использование остова той или иной природы, к которому присоединены различные наборы боковых цепей. Каждая из таких боковых цепей может нести сведения о том, каким именно образом она должна взаимодействовать с другими боковыми цепями или с соответствующим субстратом для осуществления специфического разрыва или образования химической связи. Следует вспомнить также о белково-нуклеиновых взаимодействиях, принципиально важных для эволюции генетического кода.

Вышеупомянутый остов — это не что иное, как полиамидная цепь с боковыми цепями аминокислот. Почему именно полиамидная цепь? Потому что она обладает способностью сохранять определенную трехмерную структуру биополимера в сочетании с некоторой подвижностью цепи; последнее имеет существенное значение в тех случаях, когда происходят конформационные изменения (молекула «дышит»). Поэтому молекула субстрата может меняться в пределах, предопределяемых конформацией белка. Кроме того, таким образом создается возможность передачи механической энергии.

Огромное многообразие структурных и функциональных свойств белков обусловлено, таким образом,, большим количеством известных органических структур. В воде, как реакционной среде, можно иметь аминокислоты как неполярные (конформационнолабильные или жесткие), так и неполярные (связанные водородными связями) или ионные (сольватированные); как ароматические, так и алифатические; аминокислоты, обладающие как восстанавливаемыми, так и окисляемыми группами. Таким образом, почти вся «энциклопедия» органохимических реакций может быть закодирована в полипептидной цепи и ее третичной структуре. Наконец, поскольку все аминокислоты существуют в l (либо S)I-конфигурации, понятно, что хиральность играет существенную роль в упорядочении структуры.

1.2. Эффекты сближения в органической химии

Сближение реакционноспособных групп при химической реакции приводит к поляризации связей, что в общем случае вызывает ускорение реакции. В природе такая ситуация обычно достигается строго определенным расположением специфических боковых групп аминокислот в активном центре фермента.

Изучение органических реакций помогает конструировать биомодели ферментативных реакций и расширяет исследовательские

Введение в биоорганическую химию

17

\ возможности, например в медицинской химии в направлении ра-I ционального создания лекарственных препаратов. Поскольку исчерпывающее описание применения органических реакций для биомоделирования — весьма трудоемкая задача, ограничимся в настоящем обсуждении лишь несколькими существенными примерами, которые помогут показать преимущества биоорганических моделей, а также сформулировать проблемы, возникающие при этом. В гл. 4 дается более полное представление о эффекте сближения при внутримолекулярном катализе.

В качестве первого примера рассмотрим гидролиз глюкозид-ной связи. о-Карбоксифенил-р-о-глюкозид (1-1) гидролизируется со скоростью в 104 раз большей, чем соответствующий гс-карбо-ксифенильный аналог. Следовательно, карбоксигруппа в орто-по-ложении должна участвовать или быть вовлечена в реакцию гидролиза.

Это показывает, что подходящее расположение электрофиль-ной или нуклеофильной группы может ускорить реакцию. Аналогичное явление имеет место в активном центре фермента, например лизоцима. Конечно, важную роль играет и природа уходящей группы, а также сольватация, особенно при протекании реакции через переходное состояние. Реакции этого типа, называемые сопряженным гидролизом, встречаются при внутримолекулярном замещении; стерические факторы могут замедлять реакцию.

Рассмотрим другой пример. 2,2'-Толанкарбоновая кислота (1-4) в этаноле превращается в 3-(2-карбоксибензилиден) фталид (1-5). Скорость реакции в 104 раз больше, чем с соответствующими 2-толанкарбок?вой и 2,4'-толанкарбоновой кислотами. Следовательно, одна из карбоксильных групп осуществляет общий кислотный катализ (гл. 4) по механизму, известному под названием комплементарный бифункциональный катализ.

18

Глава 1

ноос

1-Л

1-5

Эфирная группа фенилового эфира 4-(4'-имидазолил) масляной кислоты (1-6) гидролизуется быстрее, чем соответствующий фе-ниловый эфир н-масляной кислоты. Если арильный остаток содержит n-нитрогруппу, скорость гидролиза при нейтральных значениях рН еще выше. Как и следовало ожидать, лучшая уходящая группа вызывает дальнейшее ускорение реакции. Эта реакция протекает через образование тетраэдрического промежуточного соединения (1-7). Подробно такого рода промежуточные

1-6

1-7

н30

1-8

N

СООН

н

¦N

1-9

соединения обсуждаются в гл. 4. В этом двустадийном превращении имидазольная группа действует как нуклеофильный катализатор; ее сближение с эфирной группой и образование циклического интермедиата ¦— вот факторы, ответственные за ускорение реакции. Участие имидазольной группы в гидролизе эфирной связи, возможно, представляет собой простейшую модель гидролитического фермента.

В разных

страница 3
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (8.62Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(20.08.2017)