Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Г.Дюга, К.Пенни

и центр показан звездочкой.

новый метод (рис. 2.7). Предшественником ос-аминокислоты является соответствующая ос-кетокислота. ос-Кетокислота реагирует с хиральным реагентом и образует цикл минимального размера, в который входит гидразон. Специфическое восстановление двойной связи приводит к появлению хирального атома углерода в соответствующей а-аминокислоте. В результате гидрогенолиза этого промежуточного соединения образуются хиральная аминокислота и хиральиый вторичный амииоспирт, который можно превратить в исходный хиральный реагент.

В качестве исходного в этом методе был выбран хиральный реагент, представляющий собой бициклическое производное ин-долина, синтез которого приведен ниже. Абсолютная стереохими-ческая конфигурация этого бициклического производного была определена путем коррелирования с l(—)-фенилаланином. Он имеет простую жесткую структуру, необходимую для обеспече-

* Оптическая чистота соединения определяется следующим образом:

„, . специфическое вращение смеси энаитиомеров , .__

% оптической чистоты =-fff-—---— V 100

специфическое вращение одного эиантиомера

Согласно такому определению, рацемат, состоящий на 50% из /?-изомера и иа 50% нз S-изомера, характеризуется 0% оптической чистоты; продукт, имеющий 90% оптической чистоты, соответствует смеси, содержащей 95% одного изомера и 5% его антипода.

Биоорганическая химия аминокислот

95

OqvcooE,

н

сн,он

COOEt'

N Н

СН,ОН

|[ >-сн2он

N

(+) н

разйеляется с помощью (Х)(+)-минйальной кислоты

,сн,он

(S)(+)

ния стерического контроля при восстановлении двойной связи C=N в процессе образования асимметрического центра.

Был проведен асимметрический синтез d-аланина (рис. 2.8). На всех стадиях синтеза продукты получены с хорошими выходами; оптическая чистота аминокислоты составила 80%.

•N н

рнгон

COOCHj

С

х Н /

и^сгЧ

и,о0#)

е дмэ

н,о—дмэ

.сн2ч

О

лл- j ...... Пи

H,N-C,

или ОН6

•сн,

,сн2он

сн.

соон

H-|-NH2

-Н3

«-"3

Й (S) (d)

Рис. 2.8. Асимметрический синтез d аланина [12].

96

Глава 2

Эффективность этого метода синтеза можно увеличить, модифицируя исходное соединение и используя более сложный реагент с двумя центрами асимметрии:

Н/,, >CHj

;< он

К "н

Оптический выход реакции повышается до 90% Для D-аланина и до 97% для D-валина. Таким образом, дополнительная метиль-ная группа соответствующего гидразонолактона благоприятствует 6o%iee специфическому восстановлению двойной связи с противоположной стороны трициклического промежуточного соединения.

Еще одно преимущество такого подхода — возможность сте-реоспецифического синтеза серии (по желанию изменяя группу R в кетокислоте-предшественнике) а-дейтерированных аминокислот, просто восстанавливая соединение в тяжелой воде.

2.7.2. Родиевый(1) катализатор

Другой элегантный и полезный современный метод синтеза оптически активных аминокислот заключается в гомогенном каталитическом гидрировании с использованием в качестве катализатора комплексов родия(I). Действительно, открытие факта, что комплекс [Г?п(РЬзР)зС1] (катализатор Уилкинсона) и родственные соединения являются эффективными гомогенными катализаторами при гидрировании многих олефинов, дало в руки исследователей систему, которая могла бы быть использована при асимметрическом каталитическом синтезе.

Трудность состояла в том, чтобы найтн катализатор, который стереоспецифически восстанавливал бы алкен

R,^ ^COOR, Ri-^^NH—R4

Первые попытки осуществить такую реакцию с помощью мо-нодентатных фосфинов привели лишь к низким оптическим выходам. Бидентатные системы более перспективны, но для них существует проблема подвижности и быстрого перехода:

Однако сочетание хирального бидентатного фосфина и фосфит-ных лигандов может привести к нарушению такого перехода. Например, если алифатическая связь замешена и вследствие этого возник асимметрический атом углерода, хелатный цикл мо-

Биоорганическая химия аминокислот

жет быть фиксирован в единственной статичной хиральной конформаций, причем заместители должны быть расположены экваториально. Сходным образом хиральный заместитель придаст хиральность циклу, и, таким образом, вся структура примет единственную хиральную конформацию. Прохиральный олефин координирует этот хиральный комплекс металла, предпочитая определенную ориентацию, что приведет к асимметрическому восстановлению двойной связи. Именно эти представления привели Боснича [13] к синтезу хирального лиганда (25,35)-бис(дифе-нилфосфино) бутана [(5,5)-хирафос]. Это соединение было использовано для получения соответствующего хелатного цикла, в котором в качестве металла М выступал ион родия.

хелатный катализатор (S,S)-хирафос Две метильные группы ориентированы экваториально. При фиксации цикла в одной определенной конформаций возникает хиральность цикла в расположении фенильных остатков, что приводит к образованию диастереотопного комплекса с олефинами. Схема синтеза представлена на рис. 2.9.

HI) LlPPhj

OTs

Н»^—<^'Н

fUipuSuH

3) NaCN

НО он

(2Я,Зк)-Ситт10.нЭиол

Н"^—^-Н

Ph,P

PPh,

СЮ4в + Ph2P

iS,S)-xupo.cpoc ^ nn.l09%[«]D = -211 M>iXuo'~3D%

PPh,

И,,полярный

растворитель

>PPh, +

[КЬ(5,5)-хирофос(Нг)(растборител1)^в Ph2P

Рис. 2.9. Синтез катализатора иа основе Rh(I) [13]

4 Зак 549

98

Глава 2

Днфенилфосфид лития замещает тозильную группу по SN'2-механнзму. Ионы двухвалентного Ni использованы для отделения искомого продукта от побочных путем образования нерастворимого комплекса с Ni(ii), а цианид-ионы — для отделения металла на последней стадии. (S, S) -Хирафос представляет собой твердое вещество, образуется с 30%-ным выходом; в растворе он медленно окисляется воздухом. Поэтому сразу по получении его превращают в комплекс одновалентного родия реакцией замещения с ди-1,5-циклооктадиеном одновалентного родия. Конечный продукт этой реакции — оранжево-красное твердое вещество, стабильное при хранении под азотом при температуре О—4°С. Именно это соединение способно гидрировать разнообразные олефины в каталитических условиях. Реакцию проводят в атмосфере азота при температуре 25°С за i—24 ч, причем количества катализатора и субстрата относятся обычно как i : 100.

Цри получении а-аминокислот исходят обычно из a-N-ацил-аминоакриловых кислот и их эфиров. В табл. 2.2 приведены оптические выходы полученных аминокислот. С помощью (S.S)-xn-рафоса получаются только /^-аминокислоты. Вообще говоря, соответствующий антипод (R,R) -хирафос должен привести к получению природных S-аминокислот, как это в действительности и происходит.

Таблица 2.2. Оптический выход /?-аминокислот, полученных в работе [13]

Исходный олефии

Аминокислота

Оптический выход (%) ^-аминокислоты в растворителе

ТГФ

СООН

nhcohQ>

COOEt

fiT^HcoHC}

СООН

NHCOCHj СООН

NHCOCH, СООН

nhco~0

Phe

Phe

Ala

Leu

Leu

99

83

88

100

87

95

91

93

72

Биоорганическая химия аминокислот

99

Из табл. 2.2 видно, что выход продуктов реакции зависит от природы N-ацильного заместителя, R-винильного заместителя и полярности растворителя. Однако реакция стереоспецифична, и всегда наблюдается только цыс-присоединение водорода к олефи-ну. Это было показано путем применения D2(2H2) вместо Н2. Конечный продукт—(2#,3#-2Н2)-Ы-бензилфенилаланин (из соответствующего производного акриловой кислоты).

i

[2K,3K-JH,]

Предполагается, что такое асимметрическое дейтерирование протекает в два этапа, причем вначале происходит присоединение гидрида к олефину, что приводит к образованию связи родия с алкилом. Связь металла с алкилом быстро расщепляется при

R'HN

СООН

н

стереоспецифическов связывание с катализатором

Rh?-H

1 / R'HNvi^OOH

R-кн

RHN^"^COOH

t".

Rh'

н H катализатор

внедрении протона. Несмотря на двустадийный механизм, процесс, по-видимому, полностью стереоспецифичен. Более того, если предшественник лейцина дейтерирован аналогичным образом, дейтерий оказывается только в а- и В-центрах. В уположении Деи" терня нет, что указывает на отсутствие миграции двойной связи при восстановлении. Важное достоинство, присущее такому механизму,— взаимообусловленность оптической чистоты В-центра и а-центра.

Сформулируем четко причины, обусловливающие эффективность такого катализатора при асимметрическом гидрировании предшественников аминокислот! 1) конформационная жесткость

4*

100

Глава 2

хелатного лиганда, 2) асимметричная ориентация фенильных групп, закрепленных в таком положении 5-членным искаженным хелатным циклом. Это основные причины диастереотопных взаимодействий с прохиральными субстратами, которые приводят, во-первых, к цыс-эндостереоспецифическому гидрированию с образованием а- и р-хиральных атомов углерода * с 2Нг и, во-вторых, независимо от растворителя только к ^-аминокислотам.

Данный подход оказывается успешным и при синтезе аминокислот, специфически дейтерированных по р-положению.

Ниже приведена схема метода рацемизации а-углеродного цен*гра N-бензилфенилаланнна через оксазолиновые производные. Два стереоизомера можно разделить обычными методами.

Таким образом, в качестве дополнительного приложения, метод позволяет проводить избирательный синтез моно- или дидей-терированных аминокислот и их аналогов. Такие хиральные меченые молекулы можно использовать для более подробного изучения биосинтеза, в котором участвуют предшественники аминокислот. С использованием этого подхода [14] недавно был осуществлен синтез хиральной метилмолочной кислоты, в которой три водорода метильной группы замещены дейтерием и тритием.

Стилл и сотр. предложили интересное развитие идеи асимметрического синтеза с использованием родиевых комплексов путем их присоединения к нерастворимой матрице [15]. Основное пре-

* Следует отчетливо представлять, что катализатор приближается к прохи-ральной двойной связи с a-si- и pVre-сторон (о введении в номенклатуру, используемую для различия двух углеродных атомов, прохиральной двойной связи см. разд. 4.2.1). Дейтерий 2Н и тритий 3Н — это тяжелые изотопы водорода, однако для простоты структ

страница 17
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (8.62Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(14.12.2017)