Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

стояний у наркоманов* является специфический блокатор опиатных рецепторов — налоксон, а также его аналоги.

Механизмы наркоманий, вызванных опиатами, находят, таким образом, истолкование, которое можно отнести к категории достаточно обоснованной гипотезы. Сложнее обстоит дело с рядом других наркотиков — кокаином, каннабиноидами, ЛСД, мец-калинами и др. В отношении некоторых из них рассматриваются гипотезы, аналогичные изложенной выше. В частности, катехоламины, особенно норадреналин, и серотонин, в определенных зонах мозга участвуют в процессах внутреннего подкрепления. Об этом свидетельствует наличие зон, расположенных по ходу катехоламинергических и серотонинергических путей, раздражение которых (в том числе при хирургических операциях на мозге людей) вызывает ощущения удовлетворения, удовольствия и т.п. Многие из упомянутых выше наркотинов известны как агенты, вмешивающиеся в катехоламинергическую и серотонинергиче-скую нейротрансмиссию. Поэтому, хотя и с меньшей степенью доказательности, чем в случае опиатных наркотиков, гипотеза о наркомании, как подмене факторов внутреннего подкрепления, правомочна и для многих неопиатных соединений. Следует также иметь в виду, что механизмы и химические факторы внутреннего подкрепления известны лишь частично.

В рамки изложенной гипотезы пытались заключить и данные о механизмах алкоголизма. Прослеживаются сложные связи между развитием алкоголизма, уровнями опиоидных пептидов, непеггтидных факторов, подобных опиатам, катехоламинов, серотонина и других гуморальных регуляторов. Сложность этих связей такова, что, не исключая роли факторов внутреннего подкрепления, целесообразно рассмотреть ряд данных о механизмах алкоголизма особо.

12.2. АЦЕТАЛЬДЕГИД, НЕПЕПТИДНЫЕ И ПЕПТИДНЫЕ ОПИОИДЫ И АЛКОГОЛИЗМ

Первые исследования биохимических механизмов алкоголизма привели к установлению трех важных фактов. Во-первых, эта-

*Болезненных состояний, возникающих после резкого прекращения систематического потребления наркотика.

417

нол является мембранотропным агентом и может в концентрациях, вызывающих опьянение, менять состояние рецепторов и многих энзимов, инкорпорированных в мембрану. Во-вторых, широко представленный в организме, особенно в печени, фермент — алкогольдегидрогеназа, участвующая в метаболизме многих регуляторных соединений (гамма-оксимасляной кислоты, ряда стероидов, некоторых биоаминов и др.), вступает в контакт с поступающим извне этанолом и как бы отвлекается от ряда нормальных функций, что, в свою очередь, ведет к отклонениям в синтезе ряда регуляторов. В-третьих, наконец, алкогольдегидрогеназа быстро превращает часть поступающего этанола в ацетальдегид; последний может быть источником образования ряда биоактивных факторов и, кроме того, его прямое действие на мозг вызывает неприятные ощущения — синдром похмелья; далее ацетальдегид постепенно окисляется митохон-дриальной ацетальдегиддегидрогеназой и образующийся ацетат может служить для синтеза жирных кислот и т.п.

Ощущения, вызываемые ацетальдегидом, явились отправной точкой для создания ряда противоалкогольных средств, подавляющих ацетальдегиддегидрогеназу, повышающих тем самым уровень, ацетальдегида и ускоряющих, в результате, развитие тяжелого состояния после приема даже небольших доз алкоголя. В практику вошел, в частности, такой ингибитор этого фермента, как тетурам, систематическое введение которого приносит определенную пользу в лечении алкоголизма. Особенно перспективными оказались воздействия, позволяющие на длительное время изменять активность двух указанных главных ферментов метаболизма этанола. В экспериментах на крысах-алкоголиках эффективной оказалась индукция аутоантител, связывающих эти ферменты.

Далее было установлено, что ацетальдегид, взаимодействуя с дофамином, может образовать в организме так называемый саль-солинол:

а взаимодействуя с серотонином, — метил-тетрагндро-р-карбо-лин:

418

I

сн3

Эти соединения имеют некоторое структурное сходство с морфином.

Адетальдегид способен также тормозить один из этапов катаболизма дофамина — его окислительное дезаминирование, — так что накапливается промежуточный продукт — 3,4-диокси-фенилацетатальдегид. Последний, взаимодействуя опять-таки с дофамином, образует тетрагидропапаверолин, способный, в свою очередь, превращаться в соединения, все более приближающиеся по структуре к морфину, в том числе — норморфин:

419

В последние годы прослежены метаболические пути, ведущие к образованию в организме млекопитающих даже кодеина и морфина, хотя и в очень малых количествах. Более того, сейчас можно считать, что в микроконцентрациях многие соединения этого ряда постоянно представлены в мозге. Однако введение извне этанола и образование из него ацетальдегида резко повышает уровень морфиноподобных соединений.

Установлена способность сальсолинола и других эндогенных аналогов морфина, образующихся с участием ацетальдегида, служить как агонистами, так и блокаторами опиоидных рецепторов в зависимости от концентрации и других условий. Следствия такого взаимодействия могут состоять, во-первых, в подмене эндогенных факторов вознаграждения (на какой-то стадии приема алкоголя) и, во-вторых, если концентрация сальсолинола в организме алкоголика постоянно повышена (а это действительно так для определенной категории алкоголиков), то блокада рецепторов в отношении собственных эндогенных, наиболее адекватных, факторов вознаграждения может вызвать постоянное чувство неудовлетворенности и побуждать к поиску наркотических средств.

Пока трудно отдать предпочтение одной из этих возможностей, но образование сальсолинола и подобных ему непептидных морфиноподобных соединений при алкоголизме указывает на вероятную связь опиоидной системы с механизмом алкоголизма. К этой же мысли приводит тот факт, что классический блокатор опиатных рецепторов — налоксон, упоминавшийся в предыдущем разделе, оказался полезен также при лечении алкоголизма.

Наконец, показательно, что у большинства алкоголиков возрастает уровень антител к морфиноподобным соединениям. Понятна поэтому настойчивость, с которой современные исследователи после открытия опиоидных пептидов (а это произошло позже обнаружения сальсолинола и других морфиноподобных веществ, образующихся после потребления алкоголя) ищут корреляции между уровнем последних, а также состоянием опиоидных рецепторов, с одной стороны, и глубиной и фазой алкоголизма, с другой стороны. Найденные сейчас корреляции, подтверждающие более или менее значительное участие системы опиоидов в механизмах алкоголизма, свидетельствуют о довольно сложных отношениях, подчас противоречивых. Так, например, показано меньшее содержание мет-энке-фалина в мозге предрасположенных к алкоголю животных и меньшая концентрация в гипоталамусе р-эндорфина у живот-

420

ных со сформированным алкоголизмом и наследственно предрасположенных к алкоголизму.

Установлено также, хотя и не на всех экспериментальных моделях, что введение таким животным этанола повышает уровень мет-энкефалина и р-эндорфина.

Можно пытаться толковать эти данные так, что сниженные уровни эндогенных опиоидов в мозге обусловливают влечение к этанолу как к фактору, ведущему к образованию в мозге опиоидов, т.е. к нормализации гуморальных систем вознаграждения. С этим согласуются феномены снятия абстиненции и некоторого снижения влечения к алкоголю при введении извне опиоидных нейропептидов, а также некоторых ингибиторов протеолитического распада опиоидных пептидов в организме (И.П.Анохина, Л.Ф.Панченко, 1988). Однако ряд экспериментальных данных трудно согласовать с таким толкованием. Так, в отличие от мет-энкефалина содержание лей-энкефалина в мозге предрасположенных к алкоголизму животных повышено.

Противоречивы данные об изменениях уровня р-эндорфина в плазме и цереброспинальной жидкости при введении этанола. Источником недоразумений является также то, что при алкоголизме возможны, и в ряде работ зарегистрированы, не только изменения уровня эндогенных опиоидов, но и состояния их рецепторов в силу упоминавшейся мембранотропности этанола. Есть данные о снижении сродства энкефалинов к их рецепторам под действием этанола. Следовательно, для строгого учета роли эндогенных опиоидов при алкоголизме необходимо совместное рассмотрение данных об уровне опиоидов и о состоянии их рецепторов. Таких данных пока недостаточно.

Богатый, хотя опять-таки неоднозначный, экспериментальный материал собран о роли катехоламинов и серотонина в развитии алкоголизма. Здесь прослеживается четкая зависимость действия этанола от этапа, фазы развития алкоголизма (И.П.Анохина, Б.М. Коган, 1986) .

Однократный прием этанола вызывает вначале усиленный выброс катехоламинов — дофамина и норадреналина, обусловленный, вероятно, мембранотропным действием алкоголя на пресинаптические рецепторы (например, снижается активность а2-адренергических рецепторов, тормозящих выход катехоламинов, подавляется активность энзимов, расщепляющих катехоламины, и активность системы обратного захвата катехоламинов терминалью). Секретируемые катехоламины входят в число факторов внутреннего вознаграждения, вызывающих эй-форическое состояние. После выброса катехоламинов срабаты-

421

вает система обратной регуляции, которая не просто нормализует состояние системы, а создает временный дефицит катехо-ламинов в синаптической щели и жидкостях организма. Возможно, это служит одним из побуждающих факторов к повторению приема этанола.

При развитии хронического алкоголизма состояние сниженного выхода, усиленной деградации и повышенного обратного захвата катехоламинов как бы закрепляется, создавая, как полагают, постоянный механизм, побуждающий к частому приему этанола для временной коррекции этих нарушений. Полное прекращение приема алкоголя на стадии развитого хронического алкоголизма ведет к экстренной мобилизации всех существующих механизмов синтеза, выброса и сохранения катехоламинов в синаптической щели. Разрегулированная на предыдущих стадиях система срабатывает так, что происходит не нормализация уровня катехоламинов, а чрезмерное возрас

страница 86
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(20.11.2019)