Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

ей вероятности, являются рецепторами глутамата. Наконец, показательно, что под влиянием ионов кальция связывание глутамата увеличивается именно в тех областях мозга, которые, судя по нейрофизиологическим данным, принимают наиболее активное участие в процессах обучения и консолидации, а именно, в коре и гиппокамие.

Участие ионов кальция в процессах, связанных с механизмами памяти, не ограничивается активацией рецептора глутамата. К числу других реакций относится активация в нервной клетке специфических элементов, осуществляющих фосфорилирование белков — протеинкиназ Некоторые из протеинкиназ активируются ионами кальция при обязательном участии таких характерных для состава мембран соединений, как фос-фоинозитиды, фосфоинозитолы и диацилглицерол, которые, как известно, образуются при прохождении нервного импульса одновременно с изменением концентрации кальция. Одна из протеинкиназ — протеинкиназа С, чья активность модифицируется ионами кальция и фосфолипидами, фосфорилирует ряд белков, содержащихся в синаптических мембранах, в том числе белок В-50. С фосфорилированием этого белка тесно связан

382

уровень фосфорилирования фосфоинозитидов, которые, как полагают, оказывают значительное влияние на заряд и состояние ионных каналов постсинаптической мембраны и, следовательно, на степень "проторенности" синапса.

Дополнительным свидетельством значения фосфорилирования протеинкиназой С белка В-50 (или белка Fj, который скорее всего идентичен ему) служат результаты экспериментов с долговременной синаптической потенциацией нейронов гип-покампа. Феномен долговременной синаптической потенциа-ции заключается в том, что после длительного высокочастотного раздражения нервной клетки ее ответ на приходящие импульсы в течение довольно продолжительного времени оказывается усиленным. Это явление в настоящее время служит одной из основных моделей нейронной пластичности, которая, как было сказано, в свою очередь используется для изучения механизмов памяти. В ряде экспериментов различных исследователей было показано, что во время долговременной синаптической потенциации нейронов гиппокампа происходит резкая активация фосфорилирования белка В-50 (Ft) протеинкиназой С.

Весьма перспективной представляется новая проблема, основанная на активации ионами кальция кальмодулин-зависи-мой протеинкиназы II (К3П II). Последняя замечательна тем, что после первичной активации она способна к аутофосфори-лированию, поддерживающему далее ее активность и активность вновь синтезируемых молекул этого фермента в течение очень длительного времени. К3П II локализована в синапсах и может таким образом участвовать в механизмах длительного изменения проводимости данного синапса.

В последнее время внимание ряда исследователей привлекает возможная роль ганглиозидов в кальций-зависимых синаптических процессах. Ганглиозиды способны, в частности, активно участвовать в стимуляции как глутаматных рецепторов коры и гиппокампа, так и некоторых синаптосомальных протеинкиназ. При этом необходимым условием является образование комплексов ганглиозидов с ионами кальция.

Изменение состояния синаптического аппарата при прохождении нервного импульса может влиять также еще на одну группу биохимических процессов — синтез циклических нуклеотидов. При этом может происходить как активация, так и ингибирование ферментов этой системы. Модификация деятельности циклазной системы может осуществляться путем прямого воздействия через рецептор медиатором (обычным или пеп-

383

тидным) или ко-медиатором на аденилат-или гуанилатциклазу. Активация циклазньгх систем связана с увеличением концентрации ионов кальция, так как некоторые циклазы являются кальций-зависимыми ферментами. Синтезированные в результате циклические нуклеотиды — цАМФ и цГМФ, в свою очередь, активируют некоторые протеинкиназы, оказывающие влияние на фосфорилирование ряда белков (вероятно, иных, чем те, которые фосфорилируются под действием кальций-зависимых протеинкиназ).

Изменение интенсивности фосфорилирования ряда белков, в частности белков хроматина, РНК-полимеразы и рибосом может влиять на синтез некоторых нейроспецифических белков. В гл.З уже приводились данные о корреляции синтеза и содержания ряда нейроспецифических белков с формированием памяти. Среди таких белков наиболее исследованы два — белок S-100 и белок 14-3-2. Оба белка считаются нейроспеци-фическими, так как их содержание в головном мозге значительно превышает количество, обнаруживаемое в любом другом органе (для S-100 приблизительно в десять тысяч, а для 14-3-2 — в 100-200 раз). При этом показано, что белок 14-3-2 содержится главным образом в нейронах, a S-100 — в клетках глии. Кроме того, S-100 обнаружен в синапсах, что дает основание полагать, что он участвует в формировании связей между нейронами.

Было показано, что содержание белка S-100 в нейронах гип-покампа начинает возрастать примерно через час после обучения, достигает максимума через 3-6 ч и через несколько суток возвращается к исходному уровню. Сходная динамика обнаружена и для процесса обновления белка 14-3-2, оцениваемого по скорости включения в него меченого лейцина.

Свидетельством в пользу того, что нейроспецифические белки принимают участие в процессах памяти, служат эксперименты, в которых показано, что введение антисыворотки к белку S-100 в желудочки мозга нарушает обучение крыс. Спонтанное поведение, в частности двигательная активность, при этом не изменялась. Кроме того, необходимо иметь в виду общеизвестные факты, говорящие о том, что подавление синтеза белка в мозге ведет к нарушению фазы консолидации и формирования ООП и ДПП. Таким образом, есть все основания считать, что в основе продолжительных типов ООП лежит синтез определенных нейроспецифических белков, которые могут встраиваться в синаптические мембраны.

К числу процессов, способных опосредованно влиять на обучение, относится также модификация синтеза нуклеиновых ки-

384

слот. В недавнем прошлом среди исследователей было распространено представление о том, что запоминаемая информация хранится в клетках мозга в виде последовательности нуклеотидов во вновь синтезированных нуклеиновых кислотах. В связи с этим ссылались на большое количество экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что при обучении происходит увеличение синтеза некоторых фракций РНК, в том числе таких, состав которых отличается от последовательности нуклеотидов, характерной для РНК необученных животных. По современным представлениям, однако, эти данные объясняются не синтезом принципиально новой РНК, последовательность нуклеотидов в которой не была закодирована в клетке (например в ДНК), а включением, экспрессией участков генома, ответственных за описанный синтез нейроспецифических белков, связанных с обучением.

Экспрессия определенной совокупности генов лежит в основе структурно-функциональной организации любой специализированной клетки многоклеточного организма. Неудивительно, что при функциональной активации нервной системы, например во время обучения, наблюдается интенсификация процессов синтеза РНК и белков в клетках мозга. Сейчас интенсивно изучается вопрос о том, в какой мере происходящие при обучении изменения в экспрессии генов связаны с процессом фиксации и какова молекулярная природа этого процесса, включают ли эти изменения активацию транскрипции ранее "молчащих" генов или они ограничены чисто количественными сдвигами в уровне экспрессии генов.

Неизвестно, связана ли фиксация разнокачественной информации с экспрессией разных генов или существует универсальный для всех пластичных нейронов механизм "записи". Основной трудностью на пути исследования этих вопросов является слабая изученность лежащего в их основе вопроса о морфологическом и нейрофизиологическом субстрате памяти. Исследования специфической для обучения экспрессии генов на целом мозге или его крупных подразделениях неминуемо упирается в проблему "иголки в стоге сена": они затрагивают огромные популяции нервных клеток, функциональная активность которых необходима не для процесса фиксации памяти как такового, а для так называемых неспецифических атрибутов процесса обучения (поддержание определенного уровня неспецифической активации, восприятие сенсорной и висцеральной информации, двигательной активности и т.д.).

Вычленение процесса фиксации памяти из этого общего биологического контекста на уровне целого организма пока

385

трудно осуществить. Неудивительно, что основные успехи в понимании молекулярной природы механизма "записи" информации в нервных клетках достигнуты на простых клеточных моделях обучения, связанных с использованием явлений пластичности в изолированных элементах нервной системы.

Наиболее изученной системой такого рода является моноси-наптическая дуга безусловного рефлекса втягивания жабры и сифона в ответ на слабое тактильное раздражение сифона у брюхоногого моллюска аплизии (P.Goelet et al., 1986). Амплитуда этого рефлекса кратковременно ( 1 ч) повышается при однократной и долговременно ( 7 дней) — при повторяющейся болевой стимуляции области головы или хвоста. В обоих случаях сенситизация связана с повышением эффективности синапсов между сенсорными нейронами сифона и мотонейронами жабры и сифона. С удлинением периода болевой стимуляции продолжительность сохранения сенситизации также постепенно увеличивается: кратковременная сенситизация "перерастает" в долговременную.

Обе формы сенситизации имеют общую морфологическую и нейрофизиологическую основу, но их молекулярные механизмы принципиально различаются. В основе кратковременной сенситизации лежит независимое от текущей экспрессии генов и обратимое повышение уровня фосфорилирования группы белков в сенсорных нейронах сифона, обусловленное кратковременной активацией аденилатциклазы, сопряженной с пресинаптическими рецепторами 5-НТ. Природа и функция большинства этих белков неизвестна, однако одним из них является белок 5-НТ-чувствительного канала К+, уменьшение проводимости которого и составляет основу механизма сенситизации. При долговременной сенситизации фосфорилирование тех

страница 78
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(20.06.2019)