Биологический каталог




Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов

Автор И.П.Ашмарин, А.Е.Антипенко, В.В.Ашапкин, Г.Г.Вольский, С.А.Дамбинова и

системы.

Адренорецепторы подразделяют на два типа: а и р, в зависимости от связывания адренотропных лигандов. Адренорецепторы а- и р-, в свою очередь, могут быть разделены на подклассы а{ и а2, р1 и р2.

Для ар, а2-, р]- и р2-рецепторов характерна преимущественно (но не исключительно) постсинаптическая локализация, а для а2-, р2-рецепторов — пресинаптическая.

Все адренергические рецепторы являются типичными мета-ботропными рецепторами, структура и функции которых описаны выше в общем разделе. В случае арадренорецептора ферментный белок-эффектор расщепляет один из фосфолипидов внешней мембраны — фосфоинозитид. При этом образуются диацилглицерол и трифосфоинозитол. Это и есть вторичные мес-сенджеры, запускающие далее процессы мобилизации ионов кальция и активирующие определенные протеинкиназы. Детально эти процессы и их следствия для метаболизма клетки и состояния ее мембран рассматриваются в гл.10.

а2-, Рр и р2-адренорецепторные системы содержат в качестве эффекторньгх белков фермент аденшатциклазу, генерирующую из АТФ циклический АМФ (цАМФ), вторичный мессенд-жер, служащий активатором опять-таки протеинкиназ, но дру-

288

гого типа, нежели протеинкиназы, активируемые в результате включения aj-рецепторов.

G-белки — передатчики и модификаторы сигнала от собственного рецепторного белка — также имеют существенные отличия в разных классах адренергических рецепторов. Важным общим их свойством является взаимодействие х ГТФ и ГДФ. В неактивном состоянии они связаны с ГДФ. При взаимодействии нейромедиатора с рецепторным белком последний вступает в контакт с G-белком и меняет его конформацию так, что на место ГДФ становится ГТФ. С этого момента G-белок приобретает способность воздействовать на активность белка-эффектора. Однако G-белок является ГТФазой, быспро расщепляющей ГТФ до ГДФ. В результате он переходит в исходное состояние.

Заметим, что G-белок о^-адренорецептяршв, обозначаемый Gs, активирует аденилатциклазу, обеспечивая, >в конечном счете, повышение уровня цАМФ и, далее, стимуляцию протеин-киназ. G-белки pj - и р2-адренорецепторов — Отбелки —обеспечивают, напротив, подавление активности щиклазы, снижение уровня цАМФ и, соответственно, снижение активности определенных протеинкиназ. И эти процессы более подробно рассматриваются в гл.10.

Собственно рецепторный белок (иногда его обозначают как R-белок) представляет собой пептидную цепочку с Мг порядка 60-80 кД, пронизывающую внешнюю мембрану так, что ее С-конец и ряд петлеобразных участков экспонированы наружу, а N-конец и опять-таки ряд петлеобразных участков обращены внутрь клетки. Нейромедиатор, взаимодействуя с обращенными наружу участками цепи, меняет конформацию всего белка, так что участки, обращенные внутрь, приобретают сродство к Gg-белку, Gj-белку или к О0-белку. "Выбор" одного из этих белков определяется тонкими особенностями спруктуры R-бел-ка в области, обращенной внутрь клетки. Заметим также, что участки пептидной цепи, погруженные в ме?^Щрану (их обычно 7), содержат по 20-25 преимущественно гидрофобных аминокислот, а петлевидные участки вне мембраны состоят преимущественно из гидрофильных аминокислот '(они неодинаковы по размеру). N-конец полипептида обычно яддикозилирован, а на С-конце есть остатки серина и треонина, которые могут фос-форилироваться; последний процесс модулирует активность рецептора.

Практически любое изменение функции та- и р-адреноре-цепторов сопровождается активацией системы внутриклеточ-

289

ньгх посредников, которые способны избирательно передавать внешний сигнал в цитоплазму и на генетический аппарат клетки. В этом случае геном нейрона может регулировать биосинтез мембранных компонентов или активировать процессы, связанные с их фосфорилированием. Последние реакции приводят к изменению хемочувствительности нервных клеток, иными словами, изменению "информационной емкости" нейронов, и их связывают с механизмом запоминания (см. гл.11).

Дофаминовые рецепторы. Прогресс в изучении структуры и функции дофаминовых рецепторов прежде всего был связан с обнаружением их антагонистов: производных фенотиазепама (хлорпромазин, перфеназин), галоперидола, спироперцдола и др. Радиолигандные исследования с помощью этих соединений показали, что в головном мозге имеются участки специфического связывания 3Н-галоперидола, 3Н-спироперидола и 3Н-апоморфина с параметрами, колеблющимися в пределах Кд ~7 нМ и Вмакс — 240-400 пмоль/мг белка.

Гетерогенность дофаминовых рецепторов ЦНС подтверждается не только биохимическими и фармакологическими экспериментами in vitro. Анализ влияния различных дофаминсодер-жащих препаратов на поведение крыс обнаружил разные стереотипные двигательные реакции. Оказалось, что вращение крыс в ту или иную сторону опосредуется двумя разными классами дофаминовых рецепторов.

Все дофаминергические рецепторы являются метаботропны-ми, сопряженными с аденилатциклазой. Они классифицируются на 4 типа: Др, Д2-, Д3 - и Д4 по параметрам связывания их с агонистами и антагонистами и по белковой системе, трансформирующей сигнал. Наиболее изучены Др и Д2-рецепторы. Д j-рецепторы активируют аденилатциклазу через 6?-белок, а Д2-рецепторы, напротив, подавляют аденилатциклазу через Gs-белок. Первые подавляются лишь относительно высокими, микромолярными концентрациями нейролептиков (галоперидола, спинерола и др.), в то время как для подавления вторых достаточны наномолярные концентрации. Количество и распространение Дри Д2-рецепторов выше, чем Д3 и Д4 в ткани мозга, Д2-рецепторы локализованы преимущественно в клетках ниг-ростриарной и мезкортиколимбической систем. Рвотное действие апоморфина — результат его взаимодействия с Д2-рецепто-рами. Именно нарушение, несбалансированное усиление деятельности систем, связанных с Д2-рецепторами, ассоциируют с синдромом шизофрении. Подавление Дг- и Д2-рецепторов индуцирует нарушения различных форм стереотипных двигатель-

290

ных реакций. Одно из их проявлений — болезнь Паркинсона (см. также гл. 12).

Рецепторы серотонина. Описание рецепторов серотонина (5НТ) облегчается их сходством с рецепторами норадреналина и дофамина. Это метаботропные рецепторы, локализованные как в мозге, так и на периферии. Известно несколько подтипов рецепторов серотонина, в частности 5НТ\, сопряженный с аде-нилатциклазой (стимулирует синтез цАМФ), и 5НТ2, сопряженный с фосфолипазой С. Последний особенно распространен в постсинаптических мембранах мозга. Специфические антагонисты — спиперон и кетансерин. Сложным является отношение этих рецепторов с производными лизергиновой кислоты, в том числе LSD. По отношению к некоторым разновидностям 5НТ2-рецепторов он является агонистом, а к другим — антагонистом.

Активация 5НТ2 входит в систему реакций, индуцирующих ортодоксальный сон. По-видимому, дефицит или ингибирова-ние 5НТ2 связано с депрессивными состояниями, а активация некоторых из них — с галлюцинациями. Нарушения серотонин-ергической системы связывают и с такой патологией, как тяжелые формы мигрени. Существует характерный двигательный синдром, регулируемый 5НТ2-рецепторами, — "отряхивание мокрой собаки" (wet dog shakes), используемый нередко в исследованиях серотонинергической системы.

Функции 5НТ2-рецепторов, также представленных и в мозге (преимущественно в пресинаптических мембранах), и на периферии, изучены в меньшей мере. Одна из причин этого — отсутствие высокоспецифичных антагонистов.

Многообразными являются периферические эффекты активации рецепторов серотонина всех подтипов. Главные из них состоят в сокращении сосудов, положительных хроно- и ино-тропных воздействиях на сердце, а также в стимуляции аггрега-ции тромбоцитов.

Рецепторы гистамина. В главе 7 уже отмечено своеобразие локализации и функции гистаминергической системы. К настоящему времени выявлены и исследованы три типа рецепторов гистамина: Hj и Н? — постсинаптические и Н3 - пресинап-тические. Рецепторы Hi являются метаботропными, они сопряжены с фосфолипазой С и индуцируют образование инозитол-трифосфата и диацилглицерола. Ингибиторами Я^рецепторов служат димедрол, фенкарол, супрастин и другие соединения, получившие широкое применение в медицине. Метаботропными являются также рецепторы Н2, однако они сопряжены с адени-

291

латциклазой и индуцируют повышение уровня циклического АМФ. Хорошо изученным ингибитором Н2-рецепторов является циметидин — известный противоязвенный агент. Пресинаптические рецепторы гистамина Н3 являются ауторецепторами. Они подавляют выход гистамина из нервных окончаний, т.е. осуществляют обратную связь между уровнем гистамина в синапсе и его секрецией.

Рецепторы пуринов. Последнее десятилетие ознаменовалось накоплением данных об обширном семействе рецепторов разнообразных пуринов: аденозина, АТФ, относительно мало изученного макроэргического соединения диаденозинтетрафосфа-та (АФ4А), а также АМФ и АДФ. Рецепторы пуринов делят на две большие группы: рецепторы, преимущественно взаимодействующие с аденозином, и рецепторы, преимущественно взаимодействующие с АТФ и АФ^А. Рецепторы аденозина Р1 являются медленными метаботропными рецепторами. Среди них есть рецепторы, подавляющие системы синтеза цАМФ (А1), и рецепторы, напротив, активирующие синтез цАМФ (А2).

Особого рассмотрения заслуживают свойства рецепторов А1. Значительная их часть локализована на пресинаптических мембранах. Довольно специфическими ингибиторами рецепторов А1 являются теофилин и кофеин. Иначе говоря, введение этих широко известных психостимулирующих агентов ведет к увеличению уровня цАМФ в некоторых постсинаптических структурах. Заметим, что кофеин и теофилин являются также довольно специфичными ингибиторами фосфодиэстераз, что тоже способствует повышению уровня цАМФ. Такое двустороннее действие этих соединений на уровень цАМФ позволяет понять их особое значение как психостимуляторов.

Рецепторы А1 включаются не только аденозином, но и АМФ, причем последний может происходить не только из нервных окончаний, но и из других образований мозга. Истощение энергетических систем мозга, связанное с образованием АМФ, может служить, таким обр

страница 58
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Скачать книгу "Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов" (21.4Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(13.11.2019)