подобных белков, активируемых ионами Са (см. гл.З),

73. СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ

Синоптическая пластичность означает способность синапсов к функциональным и морфологическим перестройкам в процессе синаптической активности. Свойство пластичности синапсов составляет основу таких явлений, как обучение, память.

Изменение эффективности синапса после активации определяется увеличением или уменьшением амплитуды постсинап-тических потенциалов, которые в свою очередь связаны с изменением количества нейромедиатора, высвобождаемого из пресинаптических окончаний.

Существует несколько основных фаз постактивационных изменений синаптической эффективности.

1. Облегчение — повышение амплитуды постсинаптического потенциала в начальный период ритмической серии пресинаптических импульсов (длительность фазы < 1 с).

2. Кратковременная посттетаническая потенциация — повышение амплитуды постсинаптического потенциала при ритмической активации нервного окончания в течение десятков секунд.

3. Постактивационная депрессия постсинаптических потен-216

циалов, которая развивается параллельно и взаимодействует с процессом потенциации.

4. Длительная потенциация постсинаптических потенциалов, которая медленно развивается вслед за кратковременной по-тенциацией и продолжается в течение часов и даже дней.

Эти явления связаны с изменением концентрации Са2+ в пресинаптических окончаниях во время ритмической активности. Длительные модификации синаптической эффективности ассоциируются с изменениями фосфорилирования синаптических белков.

Следует упомянуть, что наряду с пресинаптическими механизмами существуют и постсинаптические механизмы, основанные на изменениях чувствительности рецепторов нейромедиаторов (гл. 8).

7.4. МЕДИАТОРЫ

Развитие представлений о химической медиации нервных импульсов началось в начале века в результате открытий О.Лё-ви, Дж. Эллиота, ПДейла, которые показали, что передача сигнала в нейроэффекторных соединениях опосредуется высвобождением АХ или норадреналина (НА) из нервных окончаний.

До 50-х годов к медиаторам относили две группы низкомолекулярных соединений, которые сейчас называются "классическими", "традиционными" медиаторами, — амины (АХ, адреналин, НА, дофамин, серотонин) и аминокислоты (глутамат, аспартат, ГАМК, глицин). В 60-е годы Дж.Бэрнсток открыл третью группу медиаторов — пуриновые нуклеотиды. В 1953 г. Ф-Лембек выдвинул предположение о медиаторной роли пептида — вещества Р, обнаруженного еще в 30-е годы в мозге и в стенках кишечника в виде вещества, которое усиливало сокращения изолированной кишки и вызывало временную гипотен-зию. Свое название вещество Р получило от слова "powder", поскольку его первооткрыватели работали с высушенными в виде порошка экстрактами тканей. Разработка иммуноцитохи-мических и радиоиммунологических методов позволила в 70— 80-е годы выявить в разных отделах нервной системы позвоночных и безпозвоночных множество пептидов (нейропепти-дов), участвующих в синаптической передаче. Нейропептиды составляют четвертую, самую многочисленную группу медиаторов (гл.9) и, кроме того, выступают как модуляторы действия других медиаторов.

217

7.4.1. Принцип Дейла

В 30-е годы Г.Дейл пришел к выводу, что идентификация медиатора в периферических окончаниях сенсорного нейрона позволяет судить о природе химической передачи в центральном синапсе этого нейрона. Со временем принцип Дейла стал толковаться как постулат, согласно которому каждый нейрон содержит единственное медиаторное вещество, которое высвобождается во всех окончаниях этого нейрона. В таком понимании принцип Дейла, безусловно, не соответствует действительности.

С современных позиций принцип Дейла соответствует, по-видимому, формулировать как положение о метаболической за-еисимости аксона и его окончаний от тела клетки. Известный нейробиолог Дж.Экклс считает, что именно такой смысл вкладывал в свой вывод и сам Г.Дейл.

7.4.2. Многообразие синаптических медиаторных функций

В настоящее время представление о химическом кодировании сигналов в нервной системе основываются на принципе множественности химических сигналов: в индивидуальном нейроне синтезируется более одного медиатора; каждое пресинаптиче-ское окончание способно высвобождать несколько медиаторов, сочетание которых может не быть одинаковым для разных синапсов одного и того же нейрона.

Ставшее привычным понятие "ергичности" нейрона и синапса можно принимать лишь как условное. Термины "холи-нергический", "пуринергический", "пеггтидергический" и т.д. целесообразно употреблять только в случае присутствия в данном нейроне и высвобождении в синапсе конкретного медиатора, не исключая при этом существования других медиаторных веществ и не подразумевая приоритетной роли какого-то одного медиатора по отношению к другим.

Существует деление механизмов преобразования химического сигнала, а соответственно разделение рецепторов медиаторов на две категории — ионотропные и метаботропные. Ионотроп-ные рецепторы (так называемые "канальные", быстрые) составляют единый комплекс с ионофором, так что вызываемое медиатором изменение конформации рецептора ведет к открыванию ионных каналов и быстрым значительным сдвигам прово-

218

димости постсинаптической мембраны. Примером являются рецепторы ГАМК, глицина, а также АХ при его взаимодействии с никотиновыми холинорецепторами и часть рецепторов глутамата, аспартата и пуринов.

Метаботропные рецепторы (так называемые медленные) осуществляют постсинаптический эффект путем активации специфических мембранных ферментов, обеспечивающих образование в мембране или в цитозоле постсинаптической клетки вторичных посредников, которые, в свою очередь, специфически активируют определенные ферменты; при этом запускаются каскады ферментативных процессов, ведущих в конечном счете к ковалентной модификации (обычно — фосфорилирова-нию) мембранных или цитоплазматических белков. Такой тип действия реализуется гораздо медленнее, чем>ионотропный, и сопровождается относительно небольшими сдвигами проводимости постсинаптическое мембраны. К метаботропной категории относится взаимодействие АХ с мускариновыми рецепторами, постсинаптическое действие катехоламинов и серотонина, части глутаматных рецепторов. Нейропептиды также являются метаботропными медиаторами.

Открытие медиаторов пептидной природы существенно расширило представления о химической медиации сигналов в нервной системе. Совсем недавно классическим образцом химического синапса считалось нервно-мышечное соединение, мор-фофункциональная организация которого обеспечивает быструю, точно направленную передачу сигнала по "анатомическому" адресу. В системах с "химическим" адресом специфичность передачи сигнала обусловлена не локальной анатомической связью пре- и постсинаптической структуры, а наличием специализированных рецепторов к данному медиатору только на клетках-мишенях, причем такой тип передачи сигнала может быть медленным, диффузным. Именно в передаче такого типа участвуют многие нейропептиды с некоторыми классическими нейромедиаторами, в частности моноаминами, которые тоже могут высвобождаться дистантно по отношению к клетке-мишени. Такое понимание медиаторной функции вплотную приближается к представлению о нейрогормонах, секретируемых в межклеточную жидкость, спинномозговую жидкость или кровь и модулирующих состояние клетки-мишени,расположенной на расстоянии от секретируемой клетки.

Медиаторные вещества делятся на две большие группы: ней-ромедиаторы, которые осуществляют передачу сигнала в синапсе, и нейромодуляторы, которые регулируют ^передачу сигнала.

219

7.4.3. Нейромедиаторная функция

Нейромедиаторная роль вещества в синапсе оценивается следующими критериями.

1. Присутствие медиатора в постсинаптинеском нейроне и, как правилд, неравномерное распределение медиатора в нервной системе. В пресинаптическом нейроне должны находиться молекулы - предшественники медиатора, ферменты его систеза или система специфического транспорта. В синапсе должны быть специфические участки связывания медиатора. Критерий проверяется анатомическими, биохимическими, гистохимиче-скимим методами.

2. Высвобождение медиатора в ответ на деполяризующие стимулы из пресинаптических окончаний посредством Са2+-зави-симого экзоцитоза. Критерий проверяется физиологическими методами.

3. Идентичность эффектов предполагаемого медиатора и эндогенного нейромедиатора на клетке-мишени; аппликация экзогенного вещества (предполагаемого нейромедиатора) на пост-синаптическую клетку должна вызывать такой же эфффект, как и физиологическая стимуляция. Взаимодействие медиатора с постсинаптическими рецепторами должно индуцировать сдвиги мембранной проводимости, ведущие к генерации возбуждающих или тормозных постсинаптических потенциалов. Эффекты, вызываемые аппликацией экзогенного вещества или физиологической стимуляцией, должны иметь одинаковые фармакологические характеристики, т.е. подвергаться аналогичным изменениям при действии фармакологичесих средств. Критерий проверяется физиологическими и фармакологическимим методами.

4. Удаление медиатора из области синапса. В синаптической области должны присутствовать специализированные системы инактивации секретированного медиатора, позволяющие завершить его эффект — ферменты деградации, система обратного поглощения пресинаптическим нейроном. Критерий проверяется биохимическими и гистохимическимим методами.

Нужно подчеркнуть, что тестирование типа медиаторной функции по перечисленным критериям представляет собой методически сложную задачу. Особенно это касается критериев (2) и (3), что обусловлено трудностями доступа к индивидуальным синапсам в ЦНС и ограниченностью существующего набора избирательных фармакологических средств. Определенные успехи обеспечивает применение новых методов — иммуноги-

220

стомии, рекомбинантных ДНК, клеточных культур.

¦ Итак, нейромедиатор — это вещество, которое синтезируется в нейроне, содержится в пресинаптических окончаниях, высвобождается в синаптическую щель в ответ на нервный импульс и действует на специализированные рецепто